Эффективность и безопасность применения Эреспала (фенспирида гидрохлорида) при лечении острых респираторных инфекций у детей первых месяцев жизни

ЭРЕСПАЛ: препарат выбора при воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Доказано!

Ежегодно миллионы людей — и взрослые, и дети, болеют острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). Причем многие из них даже по несколько раз в год. Во многом это обу­словлено полиэтиологичностью ОРЗ. Наиболее эффективными при инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательных путей являются методы этиотропной терапии, позволяющие воздействовать непосредственно на возбудителя. Однако при ОРЗ такая возможность в большинстве случаев отсутствует. Поэтому на первое место выходит патогенетическая терапия. Независимо от этиологии болезни — вирусной, бактериальной, аллергической, токсической — в слизистой оболочке дыхательных путей развивается воспаление. По­этому важным принципом патогенетической терапии заболеваний дыхательной системы являет­ся использование противовоспалительных средств. ЭРЕСПАЛ (фенспирид) компании «Сервье» (Франция) является противовоспалительным средством, обладающим тропностью в отношении дыхательной системы. В этой статье мы постараемся ответить на некоторые вопросы, возникающие у провизоров и фармацевтов относительно применения ЭРЕСПАЛА при воспалительных заболеваниях дыхательной системы.

В каких исследованиях подтверждена высокая эффективность применения препарата ЭРЕСПАЛ при ОРЗ?

В программы ЭЛЬФ и ЭРА были включены 5541 ребенок и 1183 взрослых пациента с ОРЗ соответственно. Больных разделили на 2 группы: получавшие ЭРЕСПАЛ или традиционную терапию (муколитики, антигистаминные, антисептики). Результаты обеих программ доказали, что терапия ЭРЕСПАЛОМ по сравнению с традиционным лечением позволяет:

• добиться быстрого выздоровления;
• обеспечить более быстрое уменьшение выраженности симптомов ОРЗ, включая кашель, гиперемию и отечность слизистой оболочки глотки, заложенность носа;
• уменьшить объем сопутствующей терапии;
• обеспечить отличную и хорошую переносимость лечения в 96% случаев;
• получить более высокую оценку терапии врачами и пациентами.

Какую сопутствующую терапию проводили пациентам?

Подробный анализ сопутствующей терапии был проведен в программе ЭЛЬФ. Первое место по частоте назначения в обеих группах занимали жаропонижающие препараты (парацетамол), которые применяли 37,3% пациентов группы ЭРЕСПАЛА и 50% пациентов в группе контроля. В группе ЭРЕСПАЛА в комплексной терапии чаще применяли витаминные комплексы, тогда как разнообразные симптоматические средства (сосудосуживающие капли, муколитики, гомеопатические препараты) чаще использовали в группе традиционной терапии.

Можно ли при применении ЭРЕСПАЛА сократить объем сопутствующей терапии?

Следует отметить, что прием ЭРЕСПАЛА позволял значительно уменьшить количество сопутствующих препаратов. 61,4% пациентов получали ЭРЕСПАЛ в монотерапии, тогда как в контрольной группе 82,6% пациентов — более одного препарата. Назначение антибиотиков потребовалось 6,6% пациентов в группе ЭРЕСПАЛА и 13,4% больных контрольной группы. Таким образом, применение ЭРЕСПАЛА при ОРЗ экономически более выгодно, поскольку уменьшаются длительность заболевания и количество препаратов других классов (более чем в 3 раза).

При каких ОРЗ и его симптомах применение ЭРЕСПАЛА особенно эффективно по сравнению с традиционной терапией?

Следует отметить, что при всех ОРЗ в группе ЭРЕСПАЛА эффективность лечения оказалась выше, чем в контрольной. В то же время особенно ярко преимущества ЭРЕСПАЛА проявляются при ОРЗ, сопровождающихся кашлем с отхождением мокроты. По данным программы ЭРА, при остром бронхите терапия ЭРЕСПАЛОМ была более эффективной, к 10-му дню лечения количество выздоровевших в группе ЭРЕСПАЛА составило 94%, а в контрольной — 55%. При ларинготрахеитах терапия ЭРЕСПАЛОМ привела к выздоровлению 95% пациентов, в то время как в контрольной — лишь 68%. При ринофарингите выздоровление по окончании лечения наступило у 98,5% больных в группе ЭРЕСПАЛА и у 85,5% пациентов, получавших традиционную терапию.

По данным программы ЭЛЬФ, все симптомы заболевания исчезали между 7-м и 10-м днями лечения в обеих группах. При этом быстрее симптомы устранялись в группе пациентов, принимавших ЭРЕСПАЛ. Анализ показал, что достоверно быстрее ЭРЕСПАЛ действует на кашель, гиперемию и отек слизистой ротоглотки, заложенность и выделения из носа.

Как объяснить комплексное действие ЭРЕСПАЛА в отношении клинической симптоматики ОРЗ?

Комплексное влияние ЭРЕСПАЛА на симптоматику объясняется оригинальным механизмом действия препарата (рисунок). Оно направлено на различные звенья воспалительного процесса.

ЭРЕСПАЛ уменьшает выраженность воспалительной реакции не только за счет влияния на синтез простагландинов и лейкотриенов. Он также проявляет антагонизм в отношении гистамина (блокада h2-рецепторов), ингибирует a1-адренергические рецепторы. Таким образом, препарат оказывает антигистаминное действие, разжижает секрет (выделения из носа, мокроту) и способствует его выведению.

Рисунок. Механизм действия ЭРЕСПАЛА

Кроме того, ЭРЕСПАЛ влияет на механизмы локальной нервной реакции, что приводит к спазмолитическому эффекту. То есть препарат оказывает патогенетическое воздействие на ключевые звенья воспалительного процесса. Этот факт резко выделяет его из общего ряда противовоспалительных, стероидных и нестероидных препаратов, которые действуют преимущественно на уровне метаболизма арахидоновой кислоты.

Комбинация спазмолитических, антиаллергических и противовоспалительных свойств позволяет объяснить его эффективность при лечении ОРЗ: ЭРЕСПАЛ быстро уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки, устраняет кашель, уменьшает выработку мокроты и улучшает ее отхождение.

Какова переносимость ЭРЕСПАЛА?

В ходе программ ЭРА и ЭЛЬФ 96% взрослых и детей оценили переносимость ЭРЕСПАЛА как очень хорошую и хорошую. Нежелательные явления были зарегистрированы у 2,4% детей и 8,1% взрослых пациентов. Преобладали побочные явления со стороны пищеварительного тракта и аллергические реакции. Только у 2 взрослых (0,17%) и 5 детей (0,12%) побочные эффекты были расценены врачами как выраженные.

Полученные данные позволили координаторам обеих программ оценить профиль безопасности терапии ЭРЕСПАЛОМ как высокий.

Какова схема применения ЭРЕСПАЛА?

Взрослым ЭРЕСПАЛ назначают по 1 таблетке 3 раза в сутки. Дети могут принимать ЭРЕСПАЛ в виде сиропа из расчета 4 мг/кг массы в сутки (1 чайная ложка содержит 10 мг препарата, 1 столовая ложка — 30 мг препарата). Детям с массой тела до 10 кг назначают 2-4 чайные ложки ЭРЕСПАЛА в сутки (грудным детям препарат можно добавлять в бутылочку с питанием или непосредственно в пищу), детям с массой тела более 10 кг — 2-4 столовые ложки препарата в сутки до еды. Длительность терапии обычно составляет 7-10 дней, при необходимости лечение может быть продолжено.

Таким образом, основные преимущества ЭРЕСПАЛА, позволяющие рекомендовать его при ОРЗ, таковы:

• выраженный противовоспалительный эффект;
• более быстрое уменьшение выраженности симптомов, особенно кашля (сухого или влажного), по сравнению с традиционной терапией;
• возможность сочетанного применения с антибиотиками и симптоматическими средствами;
• уменьшение потребности в назначении других лекарственных средств;
• снижение затрат на лечение;
• отличная переносимость препарата взрослыми и детьми.

Олег Мазуренко

Противовоспалительная терапия острых респираторных инфекций у детей

Опубликовано в журнале, Педиатрия, Том 90, №1, 2011 Г.А. Самсыгина

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

В статье представлены данные литературы о применении фенспирида гидрохлорида (Эреспала) в терапии острых респираторных инфекций (ОРИ) у детей различного возраста. Обсуждаются патогенетические механизмы эффективности противовоспалительного лечения фенспиридом гидрохлоридом различных проявлений ОРИ, приводятся данные о безопасности применения препарата у детей, включая пациентов первых месяцев жизни, по результатам многоцентровых рандомизированных клинических исследований.

Ключевые слова: дети, острые респираторные инфекции, фенспирид гидрохлорид (Эреспал), эффективность и безопасность.

presents literature data usage of Fenspiride hydrochloride (Eurespal) in treatment of acute respiratory infections (ARI) in children of different age groups. Article includes ion of pathogenetic mechanisms of Fenspiride anti-inflammatory effect on different ARI s, presentation of data its safety in pediatric practice, including treatment of infants in first months of life, according to results of multicentric randomized clinical trials.

Key words: children, acute respiratory infections, Fenspiride hydrochloride (Eureapal), efficacy and safety.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) представляют серьезную проблему для органов здравоохранения во всем мире, в т.ч. в России, являясь наиболее массовыми заболеваниями детей, особенно в возрасте от 6 месяцев до 6 лет. Также ОРИ представляют большую проблему в связи с наносимым ими экономическим ущербом как родителям заболевших детей, так и обществу в целом.

В течение эпидемического сезона 2009/2010 гг. переболели гриппом и ОРИ 10,6% всего детского населения г. Москвы, что превысило аналогичные показатели заболеваемости ОРИ детей в 2008-2009 гг. и значительно превысило (в 9,12-16,16 раза) аналогичные показатели у взрослых (рис. 1).

Рис. 1. Заболеваемость гриппом и ОРИ в г. Москве в эпидсезоны 2008-2009 и 2009-2010 гг. [1].

1-й столбик — 2008-2009 гг., 2-й столбик — 2009-2010 гг.

Наиболее высокие показатели заболеваемости гриппом и ОРИ отмечаются у детей первых 6 лет жизни. Известно, что детский возраст, особенно ранний и дошкольный, характеризуется значительно более высокой чувствительностью организма ребенка к вирусным и вирусно-бактериальным агентам, проникающим в респираторный тракт, и, соответственно, значительно более высокой заболеваемостью ОРИ. Отсюда очевидно, что группой высокого риска по заболеваемости вирусными и вирусно-бактериальными инфекциями респираторного тракта являются дети первых лет жизни.

Ребенок этого возраста характеризуется морфофункциональной незрелостью дыхательного тракта, незрелостью регуляции деятельности респираторного тракта, находится еще в стадии становления микробный биоценоз слизистых оболочек верхних дыхательных путей [2]. Наконец, дети этого возраста характеризуются иным качественным и количественным уровнем иммунной защиты организма. Например, дети первых недель жизни обладают довольно выраженной защитой по отношению к вирусам гриппа, аденовирусам, несколько меньшей — по отношению к вирусам парагриппа и риновирусам. В то же время такие возбудители, как риносинтициальные вирусы, метапневмовирусы человека представляют большую опасность в первый год жизни. Дети по отношению к ним практически не защищены.

В целом эффективность противоинфекционной защиты детей раннего возраста несравненно ниже, чем в более старшем возрасте. Необходимо подчеркнуть, что недостаточным является и локальный иммунитет слизистых оболочек дыхательных путей, что связано с низким уровнем синтеза sIgA и более низким синтезом провоспалительных цитокинов Th2-пути иммунного ответа [2].

Известно также, что ежегодно дети переносят несколько эпизодов ОРИ: дети первых 3 лет жизни — от 4 до 12 раз, дошкольники — до 6 раз, школьники — 3 раза [3-5]. Причем даже нетяжелые формы ОРИ могут стать причиной обострения хронической патологии, обусловленной бактериальной инфекцией [6].

Итак, детский возраст, особенно ранний и дошкольный, характеризуется, с одной стороны, значительно более высокой чувствительностью организма ребенка к вирусным и вирусно-бактериальным агентам и, соответственно, значительно более высокой заболеваемостью ОРИ. С другой стороны, бактериальные осложнения вирусной инфекции в этом возрасте возникают значительно чаще, чем у взрослых. Эти особенности диктуют необходимость совершенствования подходов к выбору терапии ОРИ у детей.

Воспалительный процесс при ОРИ по крайней мере в острой стадии вирусной инфекции развивается классическим образом: в ответ на вирусную агрессию происходят сосудистые изменения, связанные с вазодилатацией, увеличением проницаемости сосудов и экссудацией. Это приводит к отеку тканей сначала верхних дыхательных путей, а потом и нижних дыхательных путей, высвобождению медиаторов воспаления и изменению секреции — чаще к значительному повышению секреции слизи (гиперсекреция). В конечном итоге нарушается проходимость нижних дыхательных путей, снижается мукоцилиарный клиренс и создаются предпосылки для развития осложнений (обструкция, отек легочной паренхимы, присоединение бактериального инфекционного процесса — пневмонии).

Отсюда ясно, что противовоспалительная терапия становится основным и обязательным направлением патогенетической терапии ОРИ.

К сожалению, фармакологические возможности противовоспалительной терапии этого плана пока весьма ограничены. Можно назвать лишь один противовоспалительный препарат с оригинальным механизмом действия, направленным на подавление воспаления. Это — фенспирид гидрохлорид (Эреспал) производства фармацевтической компании «Лаборатория Сервье», Франция.

В чем заключается оригинальность механизма действия данного препарата? Фенспирид гидрохлорид не входит в число нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), к которым относятся салицилаты, производные пиразолона, индола, арилпропионовой кислоты, арилуксусной кислоты, фенаматы и оксикамы. Но фенспирид гидрохлорид не является и кортикостероидом, хотя свое противовоспалительное действие он осуществляет, оказывая, подобно стероидным гормонам, ингибирующее воздействие на активность фосфолипазы А2 (ФЛА2). Но в отличие от кортикостероидов фенспирид гидрохлорид не усиливает синтез белка-ингибитора фермента ФЛА2, а тормозит ее активность, блокируя транспорт ионов Са2+ в клетку, что вызывает замедление каскада трансформации арахидоновой кислоты и, следовательно, значительно меньшее образование простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов -основных факторов, инициирующих сосудистую фазу воспаления [7]. Снижается степень воспалительного отека тканей, а также секреторная активность бокаловидных клеток слизистых оболочек дыхательного тракта (рис. 2).

Рис. 2. Схема действия Эреспала.

Уменьшение воспалительной реакции происходит также благодаря антагонизму фенспирида гидрохлорида с гистамином посредством блокады Н1-рецепторов, α:1- адренергических рецепторов и ингибирующего действия на синтез и секрецию цитокинов, особенно фактора некроза опухоли α [7]. Следствием этого являются уменьшение образования факторов хемотаксиса и снижение миграции клеток в очаг воспаления, уменьшаются экссудация и отек слизистой оболочки, т.е. гиперсекреция мокроты, а также деструкция тканей легких [7]. Это способствует меньшей напряженности 2-й фазы воспаления — фазы клеточной инфильтрации. Причем фармакологической особенностью фенспирида гидрохлорида является его преимущественное воздействие на респираторный тракт при минимальном системном эффекте. Совокупность перечисленных свойств определяет противовоспалительное и бронхолитическое действие фенспирида гидрохлорида и позволяет применять его при воспалительном процессе в респираторном тракте и при кашле как влажном, так и сухом.

Таким образом, основным эффектом фармакологического воздействия фенспирида гидрохлорида является противовоспалительное действие, связанное с его способностью уменьшать экссудацию, выход простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, проницаемость сосудов и ингибировать продукцию медиаторов воспаления. Но наряду с этим отмечают и его спазмолитическое и противокашлевое действие. Последнее связано со способностью фенспирида гидрохлорида ингибировать влияние гистамина, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию. Причем в отличие от стероидных препаратов, которые также снижают активность ФЛА2, но за счет белка-игибитора, у фенспирида гидрохлорида при этом отсутствуют системные побочные эффекты.

В отличие от НПВС, фенспирид гидрохлорид ингибирует синтез простагландинов, не вызывая при этом накопления лейкотриенов. По этой причине у него отсутствуют побочные эффекты НПВС (ульцерогенный, реакции гиперчувствительности и др.).

Многоцентровые рандомизированные открытые контролируемые клинические исследования по применению фенспирида гидрохлорида (Эреспала) были проведены в России, начиная с 2000 г. Нами было проведено первое исследование в 2000-2001 гг. в 9 регионах РФ [8]. В наблюдении приняли участие 2582 пациента в возрасте с 3 мес до 16 лет, больных ОРИ. Из 2582 детей с ОРИ 816 (32,8%) получали только Эреспал. В процессе лечения 3,8% больных были исключены из наблюдения в связи с отказом родителей пациентов или самих больных от участия в исследовании или появлением нежелательных проявлений.

В этом исследовании преобладающими были острые инфекции верхних отделов дыхательных путей. Преобладала также среднетяжелая (в 63,8% случаев) форма ОРИ. Характерно, что в 87,8% наблюдений эффективность препарата была оценена как хорошая или отличная. Эта оценка совпала с мнением родителей больных детей или самих больных, которые оценили ее как хорошую или отличную в 88% случаев. 40,8% детей выздоровели к 7-му дню терапии, еще 40% -к 10-му дню. Ухудшение состояния отмечено в 0,5% всех наблюдений.

В нашем исследовании представляли наибольший интерес 31,6% больных, включенных в многоцентровое исследование, которые были пролечены только Эреспалом. В этой группе больных было достоверно больше детей первого года жизни (p<0,05) и детей до 3 лет (p=0,05) и, как и следовало ожидать, в этой группе было достоверно больше пациентов с легкими формами ОРИ (48%, p<0,05).

Наблюдения показали, что препарат обладал хорошим или отличным эффектом в 87,7% случаев. Это подтвердилось данными о сроках выздоровления детей. В группе детей, получавших терапию только Эреспалом, к 7-му и 10-му дню выздоровели 54 и 88,8% больных соответственно.

Монотерапия Эреспалом, проведенная у 816 пациентов, позволила более четко проанализировать переносимость препарата. Отсутствие каких-либо побочных проявлений и нежелательных эффектов зарегистрировано в 93,6% наблюдений. Незначительные нежелательные проявления отмечены в 4,7% наблюдений. Это были сонливость, аллергическая сыпь, покраснение кожи век и/или щек. Умеренные нежелательные проявления (рвота, диарея, появление или усиление бронхообструктивного синдрома и тахикардия) отмечены в 1,6% случаев, серьезные нежелательные явления, потребовавшие отмены препарата, — в одном из 816 наблюдений (0,12%). Этим проявлением явилось развитие выраженного бронхообструктивного синдрома.

В 2003 г. было проведено многоцентровое (в 35 городах России) рандомизированное открытое, контролируемое исследование «Эльф», охватившее 5541 ребенка в возрасте от 3 мес до 14 лет с ОРИ легкой и средней степени тяжести и клинической картиной в виде ринита, фарингита, ларингита, трахеита, бронхита или их комбинацией [9]. Больные были разделены на 2 группы: в основной группе (4328 человек) дети получали Эреспал, в контрольной группе (1213 детей) врач назначал необходимую с его точки зрения терапию без Эреспала. Основная группа была разделена на 2 подгруппы: детей, получавших Эреспал без антибактериальной терапии (3977 человек) и получающих Эреспал в комбинации с антибиотиком (351 человек). В процессе терапии в связи с возникновением нежелательных явлений или ухудшением состояния были исключены из исследования 1,7% детей основной группы и 0,2% детей контрольной группы.

В результате проведенного исследования была дана отличная (40,4%) и хорошая (50%) оценка терапии Эреспалом. Удовлетворительную оценку дали лишь в 7,6% случаев, отсутствие эффекта отмечено в 2%. В контрольной группе эти оценки были соответственно 11,5; 55,5; 32,6 и 0,4%.

Быстрый эффект Эреспала определял отсутствие необходимости в других препаратах у большинства детей, тогда как в контрольной группе применялось до 6 наименований препаратов разнонаправленного действия. У большинства пациентов была отмечена отличная и хорошая переносимость Эреспала, как с точки зрения врачей, так и по оценке родителей. Но было зарегистрировано 2,4% нежелательных явлений у детей, получавших Эреспал. Причем в большинстве случаев это были нежелательные явления легкой или средней тяжести: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, кашель, диспноэ, аллергическая сыпь, крапивница, нарушения сна, эйфория, сонливость, тахикардия. Только у 0,4% детей из 4328 неже лательные явления были расценены как выраженные и потребовали отмены препарата.

Интересно недавно проведенное рандомизированное открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности Эреспала у детей первых 3-6 месяцев жизни, больных ОРИ, протекающими с явлениями ринита, ларинготрахеита и простого бронхита [10]. 80 детей получали только Эреспал (основная группа) и столько же детей — деконгестанты, муколитики и иммуномодулятор (группа сравнения). Явления ринита, фарингита и кашель в группе детей, получающих Эреспал, купировались в более быстрые сроки, чем в группе сравнения. Только 6% детей основной группы был назначен второй препарат -деконгестант, тогда как 85% детей группы сравнения получали 3 препарата, 15% — 4, причем 15% детей на 3-4-е сутки лечения потребовалось назначение антибиотиков. Нежелательные явления (аллергическая сыпь) были отмечены у одного больного (1,25%).

Таким образом, Эреспал представляется высокоэффективным противовоспалительным, бронхолитическим и противокашлевым средством, применяемым при ОРИ у детей. Причем препарат практически не имеет противопоказаний, в том числе и возрастных. Доза Эреспала составляет 4 мг на кг массы тела ребенка или по 1 капсуле 3 раза в сутки у детей старше 12 лет. Кроме того, следует отметить, что использование монотерапии Эреспалом показало его высокую эффективность при легких формах ОРИ, а умеренные нежелательные эффекты при терапии Эреспалом, не требующие изменения терапии, отмечены лишь в 1,25-1,6% наблюдений.

Литература

1. Лыткина И.Н. Анализ заболеваемости гриппом и другими респираторными инфекциями по г. Москве в эпидсезон 2009-2010 гг. Еженедельный информационный бюллетень Роспотребнадзора. 2010; 22-26.

2. Клеточная биология легких в норме и при патологии. Руководство для врачей. Под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой. М.: Медицина, 2000: 496.

3. World Health Organization. Cough and cold remedies for the treatment of acute respiratory infections in young children. WHO/FCH/CAH/01.02. WHO.2001.

4. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. М.: Союз педиатров России, 2002.

5. Коровина НА., Заплатников АЛ. Острые респираторные вирусные инфекции в амбулаторной практике врача-педиатра. М.: Медпрактика, 2004.

6. World Health Organization. Acute respiratory infections in children: Case management in small hospitals in developing countries. A manual for doctors and other senior health workers. WHO/ARI/90.5. Geneva.

7. Evrard Y, Kato G, Bodinier MC et al. Fenspiride and inflammation in experimental pharmacology. Eur. Resp. rev, 1991; 1 (rev. 2): 93-100.

8. Самсыгина ГА., Фитилев С.Б., Левин А.М. и др. Применение Эреспала (фенспирида) у детей с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями дыхательных путей. Клинические исследования лекарственных средств в России. М., 2001: 240.

9. Геппе Н.А. Программа «Эльф»: эффективность и безопасность использования Эреспала при острых респираторных заболеваниях у детей. Consilium Medicum (прилож. Педиатрия). 2005; 1: 29-32.

10. Овсянникова Е.М., Глухарева Н.С. Эффективность и безопасность применения Эреспала (фенспида гидрохлорида) при лечении острых респираторных инфекций у детей первых месяцев жизни. Педиатрия. 2009; 87 (1): 101-104.