Острые респираторные вирусные инфекции у детей: современные возможности терапии

Статьи

Опубликовано в журнале:

« Практика педиатра » № 4 Ноябрь-декабрь, 2019

Н.В. Лобань, Н.В. Короид, С.Д. Соловьева, В.В. Попова, ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой» Департамента здравоохранения г. Москвы

Резюме: В статье обсуждаются проблемы, связанные с высокой заболеваемостью детей острыми респираторными вирусными инфекциями, сопровождающимися осложнениями со стороны ЛОР-органов и дыхательной системы. Обозначена роль интерферонов в естественном противовирусном иммунитете, приведены результаты анализа применения лекарственного препарата, содержащего рекомбинантный интерферон альфа-2b у детей с ОРВИ различной этиологии.

Ключевые слова: вирусные инфекции, противовирусная терапия, грипп, лечение вирусных инфекций, профилактика, интерферон альфа-2b, Гриппферон®

Summary: This paper es major issues to high incidence and prevalence of acute respiratory viral infections in children as well as concomitant complications of the ear, nose, and throat (ENT) and respiratory system. The role of interferons in the natural antiviral immunity is examined. Our assessment results of the interferon-based medication used in the treatment of children with acute respiratory viral infections of various etiology are presented.

Keywords: viral infections, antiviral therapy, influenza, treatment, prevention, interferon alpha-2b, Grippferon®

В последние годы отмечается тенденция к увеличению доли вирусных инфекций в структуре детских заболеваний. Врачи все чаще наблюдают более длительное течение ОРВИ, сопровождающееся осложнениями со стороны ЛОР-органов и дыхательной системы. При этом наиболее уязвимой к проникновению вирусов остается возрастная группа детей: новорожденные, дети грудного и дошкольного возраста, для которых бывает крайне непросто подобрать подходящее лекарственное средство.

По данным ВОЗ, ежегодно в мире около 2 млрд человек переносят инфекционные заболевания, из них около 17 млн умирают. Во время эпидемии гриппа регистрируется от 3 до 5 млн случаев тяжелого гриппа, из них от 250 до 500 тыс. — с летальным исходом. В период эпидемий гриппа и ОРВИ поражается 10-20% населения, причем на долю взрослых приходится до 40% случаев заболеваний гриппом, на долю детей до 14 лет -около 50% [1, 2].

В течение года каждый взрослый человек может переболеть острыми респираторными заболеваниями 2-4 раза, дети школьного возраста болеют 4-5 раз, дошкольного возраста — около 6 раз, а в возрасте до года ребенок способен заболевать ОРВИ ежемесячно [1, 2].

В структуре общей заболеваемости детей доля инфекционных болезней превышает 90%. Это обусловлено большим разнообразием видов и подвидов патогенов вирусной, бактериальной, протозойной природы и несовершенством иммунной защиты детского организма.

В России в рейтинговой оценке инфекционных болезней по величине экономического ущерба многие годы первое место занимают острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации. За 6 лет в период 2012-2017 гг. заболеваемость ОРВИ населения РФ возросла более чем на 9% при незначительном снижении показателя в 2014 г. В 2018 г. она снизилась на 3%, у детей — на 7% при незначительном снижении показателя заболеваемости -21056,12 на 100 тыс. населения в 2018 г. по сравнению с 2017 г. — 21664,01. Показатель среднемноголетней заболеваемости ОРВИ населения нашей страны за десятилетний период составил 20639,86 на 100 тыс. человек. При этом среди перенесших ОРВИ на долю детей приходится 71,5%, что соответствует 22 085 400 наблюдениям [3].

Высокая восприимчивость к респираторным возбудителям и характер течения ОРВИ у детей обусловлены особенностями формирования противовирусного иммунитета. В детском возрасте отмечается незрелость макрофагально-фагоцитарного звена, снижено содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций, снижены концентрации отдельных классов иммуноглобулинов. У детей с рекуррентными респираторными инфекциями (часто и длительно болеющих) отмечается изменение параметров иммунитета: снижение мукоцилиарного клиренса; дисиммуноглобулинемия; снижение количества Т- и В-лимфоцитов; нарушение процессов образования интерферона и синтеза лизоцима, а также нарушение функциональной активности фагоцитирующих клеток [4].

Важную роль в противостоянии вирусным инфекциям играют интерфероны (ИФН) — естественные цитокины, обладающие универсальной противовирусной активностью в отношении большинства известных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Обусловлено это тем, что ИФН не взаимодействуют с вирусами напрямую, а блокируют механизм их репликации. ИФН можно назвать первой линией защиты организма от вирусов: выработка этих белков начинается почти сразу после проникновения вируса в организм, пока еще не активизировались другие механизмы противовирусной защиты.

ИФН, используемые в клинической практике, обладают противовирусным, иммуномодулирующим, антипролиферативным, противоопухолевым и другими эффектами. Так, противовирусный эффект проявляется подавлением синтеза вирусной РНК и белков оболочки вируса; обусловлен активацией внутриклеточных ферментов, таких как протеинкиназа или аденилатсинтетаза. Иммуномодулирующий эффект обеспечивается способностью ИФН регулировать взаимодействие клеток, участвующих в иммунном ответе. Антипролиферативная активность ИФН-альфа заключается в способности подавлять рост клеток (за счет торможения синтеза РНК и протеинов), а также ингибировать ростовые факторы, стимулирующие пролиферацию клеток. Противоопухолевый эффект ИФН связан с их способностью замедлять или подавлять рост культуры опухолевых клеток и активировать противоопухолевые механизмы иммунной системы.

В 1980-х годах благодаря развитию генной инженерии появилась возможность получения высокоочищенных ИФН в больших количествах. Такие рекомбинантные ИФН получают посредством внедрения гена, кодирующего продукцию человеческого интерферона альфа-2Ь, в бактериальные или дрожжевые клетки. Использование рекомбинантного ИФН вместо природного позволило решить несколько задач: преодолеть дефицит естественного сырья (крови) для производства; уменьшить стоимость конечного продукта; обеспечить полную безопасность препарата с точки зрения контаминации вирусами (гепатита, цитомегаловирусом, вирусом иммунодефицита человека и др.) [5].

Новые технологии позволили детально изучить структуру ИФН, значительно увеличить объемы их производства. Препараты ИФН для местного применения широко используются для профилактики и лечения респираторных заболеваний, вирусных инфекций глаз, различных форм герпетической инфекции. Такие топические препараты безопасны и не вызывают побочных реакций, привыкания и резистентности.

Благодаря большому опыту практического применения ИФН Россия занимает лидирующие позиции в области разработки и клинического использования местных форм препаратов ИФН.

Одним из наиболее известных и доступных лекарственных средств, содержащих рекомбинантный ИФН альфа-2Ь, является Гриппферон®. Препарат выпускается в двух лекарственных формах: капли назальные и спрей дозированный. Входящий в состав препарата ИФН действует в месте первичного внедрения и размножения респираторных вирусов — в эпителиальных клетках слизистой оболочки носа. Специальные полиэлектролитные добавки обеспечивают надежную фиксацию препарата на слизистой оболочке и способствуют уменьшению ее отека [6]. Это позволяет кратчайшим путем создать необходимую концентрацию лекарства в очаге поражения и избежать нежелательного общего действия.

Гриппферон® эффективен для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ у всех категорий пациентов: детей с рождения, взрослых, беременных и кормящих женщин. Активно используется как средство экстренной профилактики при адаптации детей к организованным коллективам в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ [7].

Более 80% случаев заболеваний ОРВИ, ежегодно регистрируемых среди детей в возрасте от 3 до 6 лет, приходится на долю детей, посещающих детские дошкольные организации (ДДО). При регистрации эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ показано профилактическое применение рекомбинантного интерферона альфа-2Ь всеми сотрудниками и детьми, посещающими ДДО. Прием препарата в возрастной дозе с интервалом 24-48 ч в течение первых 7-10 дней после начала работы и формирования нового детского коллектива позволит предотвратить циркуляцию респираторного вируса, создать противовирусный барьер в организме взрослого и ребенка.

На базе ДГКБ им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы изучали опыт применения лекарственного препарата, содержащего ИФН-альфа, у детей, поступивших в инфекционные отделения стационара в период с 01.02.2019 г. по 30.04.2019 г. Для оценки клинической эффективности изучаемого препарата анализировали истории болезни 100 детей в возрасте от 6 месяцев до 16 лет с ОРВИ различной этиологии. Пациенты поступали в стационар в первые 2 суток с момента заболевания с жалобами на слабость, головную боль, беспокойство или вялость, нарушение сна, снижение аппетита у детей старшего возраста и отказ от приема пищи у детей младшего возраста. У всех больных отмечались фебрильная лихорадка и респираторный синдром (заложенность носа до выраженного ринита, кашель, хрипы в легких). В целом преобладали среднетяжелые формы ОРВИ (85,6% наблюдений). Болезнь осложнилась пневмонией у 3,5% больных, отитом — у 1,5% пациентов.

Всех заболевших разделили на две равные группы. Пациенты первой группы (n=50) в дополнение к базисной симптоматической терапии (сосудосуживающие капли, муколитики, мирамистин, ушные капли при наличии отита и т.д.) применяли назальные капли Гриппферон®, во второй группе (n=50) получали только базисную терапию. Гриппферон® назначали интраназально в возрастной дозировке согласно инструкции по применению в течение 5 дней. При использовании Гриппферона в остром периоде ОРВИ отмечалось быстрое (по сравнению со второй группой) купирование лихорадки на 3-4-й день болезни. Синдром интоксикации у получавших Гриппферон® также купировался быстрее: через 1-2 суток от начала лечения его проявления отсутствовали у 66,7% наблюдаемых из первой группы в сравнении с 53,4% (р>0,05) пациентов из второй группы. Общая продолжительность синдрома интоксикации составила соответственно 2,3±0,5 и 3,3±0,8 дня (р>0,05). Существенных различий этих показателей в возрастных группах пациентов не отмечено.

Применение назальных капель Гриппферон® отразилось и на течении респираторного синдрома: сократилась длительность насморка — средняя продолжительность его в первой группе составила 3,5±0,2 дня в сравнении с 4,4±0,5 дня во второй группе (р<0,05). У детей с длительно сохраняющимся ринитом его выраженность (отек, слизистое отделяемое) на фоне терапии препаратом ИФН была достоверно меньше.

Следует отметить, что в первой группе количество пациентов, у которых проявления ринита устранялись через 1-3 суток от начала лечения, было существенно выше и составило 59,7% против 38,45% (р<0,05). Нормализация температуры тела на 3-й день болезни наступила у половины (50%) пациентов первой группы, тогда как во второй группе — только у четверти (25%) детей. Также отмечено, что на 3-4 день заболевания все симптомы исчезали у 32,5% наблюдаемых из первой группы, при этом во второй группе — лишь у 12% детей. При анализе историй болезни прослеживалась тенденция к более раннему (на 1-2 дня) купированию симптомов ОРВИ при использовании терапии Гриппфероном. В процессе лечения в группе принимавших Гриппферон® не было выявлено никаких побочных реакций, в том числе у пациентов с аллергически отягощенным анамнезом. Динамика лабораторных показателей крови и мочи у детей была сопоставима в обеих группах и соответствовала динамике заболевания и возрастным нормам.

Таким образом, в результате проведенного сравнительного анализа было установлено, что при включении лекарственного препарата Гриппферон® в комплекс лечебных мероприятий у больных ОРВИ или гриппом отмечалось сокращение длительности и выраженности симптомов интоксикации и респираторного синдрома. На фоне терапии препаратом ИФН наблюдалось снижение частоты осложнений, связанных с вторичным бактериальным инфицированием и суперинфицированием респираторными вирусами.

ЛИТЕРАТУРА

Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В. Непрерывное медицинское образование- этап подготовки к аккредитации // Инфекционные болезни. 2017. № 1. С. 9-12.
Селькова Е.П., Калюжин О.В. ОРВИ и грипп. М., 2015.
Лобзин Ю.В., Рычкова С.В., Скрипченко Н.В. и др. Динамика инфекционной заболеваемости у детей в Российской Федерации в 2017-2018 гг. // Медицина экстремальных ситуаций. 2019. Т. 21. № 3. С. 340-350.
Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н. Клинико-иммунологическая эффективность местной интерферонотерапии при ОРВИ у детей // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 4. С. 29-32.
Денисов Л.А., Шолохов И.В. Открытие интерферона и его клиническое применение // Инфекционные болезни. 2017. № 1. С. 23-28.
Попов В.Ф., Гапонюк П.Я., Варданян Н.В. и др. Гриппферон — новое средство в лечении и профилактике гриппа // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тезисы докладов научной конференции. СПб., 1999. C. 241-242.
Панова И.А., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Чаша Т.В. Профилактика гриппа и острых вирусных инфекций у беременных и новорожденных // Инфекционные болезни. 2017. № 1. С. 32-41.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенной патологией у детей и взрослых и занимают ведущее место в структуре общей заболеваемости населения.

ОРВИ — это группа острых вирусных инфекционных заболеваний респираторного тракта различной этиологической природы, но со сходными эпидемиологическими, патогенетическими и клиническими характеристиками. Основными возбудителями являются вирусы гриппа (типов A, B, C), парагриппа (четырех типов), аденовирусы (> 40 серотипов), респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), энтеро- и риновирусы (> 110 серотипов), реже — коронавирусы, метапневмовирус, бокавирус. Актуальность ОРВИ обусловлена не только широкой распространенностью в популяции, но и высоким риском развития серьезных осложнений. Они наносят огромный материальный ущерб как в рамках семейного бюджета, так и государства в целом. Так, в 2013 г. в Российской Федерации зарегистрировано более 33 млн 225 тыс. инфекционных заболеваний (в 2012 г. — 31 млн 477 тыс.), доля ОРВИ составила более 90% [1]. При этом экономический ущерб, наносимый этими заболеваниями, составляет около 77% от всего ущерба, приходящегося на долю инфекционных болезней. Значительные экономические затраты обусловлены как расходами на лечение и реабилитацию, так и снижением производительности труда и потери прибыли предприятиями. Из общего числа случаев временной нетрудоспособности на ОРВИ приходится до 12-14%.

Биологические свойства вирусов определяют поражение слизистой оболочки респираторного тракта, а значит и клинические проявления заболевания. ОРВИ у детей может протекать в виде ринита, риноконъюнктивита, отита, назофарингита, ларингита, трахеита. Выраженность общих (вялость, недомогание, лихорадка, головная боль и др.) и местных (гиперемия слизистой носо- и ротоглотки, боль в горле, кашель, чихание, насморк и др.) симптомов может быть различной и зависит от вида возбудителя (определенные вирусы имеют тропность к определенным отделам респираторного тракта), а также от индивидуальных и возрастных особенностей детского организма. Нередко ОРВИ осложняются присоединением бактериальной инфекции и обострением хронических заболеваний сердца, почек, суставов, нервной системы. Частые инфекции способствуют аллергизации, снижению защитных сил организма, отрицательно влияют на физическое и психомоторное развитие ребенка, способствуют хронизации воспалительного процесса со стороны ЛОР-органов, бронхолегочной системы, формированию бронхиальной астмы [2].

Все возбудители ОРВИ у детей обладают высокой контагиозностью, передаются от больного человека воздушно-капельным, реже — контактно-бытовым путем. Характерна сезонность заболеваний. После перенесенной ОРВИ у детей не формируется стойкого иммунитета и перекрестной защитной реакции к другим типам респираторных вирусов.

Современные достижения медицинской науки позволили разработать эффективные методы специфической профилактики — вакцинацию, однако на сегодняшний день в отношении огромного числа респираторных возбудителей она ограничена, а изменчивость вирусных антигенов не позволяет обеспечить стойкий иммунитет даже при гриппе.

Лечение детей с ОРВИ в большинстве случаев проводится амбулаторно. Длительность и интенсивность терапии определяются возрастом больного, клинической формой заболевания, тяжестью его течения, а также наличием осложнений и сопутствующих заболеваний [3]. Показаниями к госпитализации являются: тяжелое и осложненное течение ОРВИ (грипп, аденовирусная, РС-инфекция), ранний возраст детей, острый стеноз гортани, сопутствующая хроническая бронхолегочная, почечная и сердечно-сосудистая патология. Лечебно-профилактические мероприятия следует разделять на несколько этапов:

Острый период болезни (рецидив) — охранительный режим, лечебное питание, питьевой режим, противовирусные препараты, интерфероны и их индукторы. По показаниям назначаются иммуноглобулины, антибактериальные препараты местного и системного действия. Симптоматическая терапия может включать жаропонижающие, отхаркивающие и муколитические препараты.
Ремиссия, стихание основных клинических проявлений (иммуномодуляторы, адаптогены растительного происхождения, пре- и пробиотики, витаминно-минеральные комплексы).
Профилактика (восстановление иммунного статуса, вакцинация, санация хронических очагов инфекции, коррекция микробиоценоза кишечника и пр.).

В настоящее время для лечения и профилактики ОРВИ используют следующие группы препаратов (табл.).

Средства лечения и профилактики респираторных вирусных инфекций

Несмотря на то, что современные противовирусные химиопрепараты способны подавлять вирусную репликацию, они обладают токсичностью при действии на клетки организма, а к некоторым возникает устойчивость. Кроме того, они эффективны лишь в первые 24-48 часов от начала заболевания. Чтобы добиться максимальной эффективности от проводимой терапии, приходится сочетать прием противовирусных препаратов с иммуномодулирующими средствами. Во-первых, комплексная терапия обеспечивает синергический эффект, а во-вторых, позволяет снизить дозу противовирусного химиопрепарата, уменьшая вероятность развития нежелательных лекарственных реакций, сокращая его токсическое воздействие на организм и снижая вероятность возникновения устойчивых штаммов. Кроме того, это значительно сокращает продолжительность острого периода болезни и сроки лечения.

Одним из препаратов, позволяющих избежать полипрагмазии при лечении ОРВИ у детей, является инозин пранобекс (Изопринозин). По международной классификации лекарственных средств он относится к группе противомикробных антивирусных препаратов для системного использования и к группе иммуномодуляторов (код АТС J05AX05). Инозин пранобекс (Изопринозин) — это синтетическое комплексное производное пурина, обладающее неспецифическим противовирусным действием и иммуномодулирующей активностью. Препарат восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина G, интерферонов, интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-2), снижает образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Механизм противовирусного действия препарата связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации, усилении подавленного вирусами синтеза мРНК лимфоцитов, что сопровождается угнетением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков [4-6]. Изопринозин малотоксичен, хорошо переносится, в России рекомендован в виде таблеток детям с 3-летнего возраста (масса тела более 15 кг). За рубежом он доступен и в форме сиропа и не имеет возрастных ограничений. Препарат назначается по 50-100 мг/кг/сут внутрь в 3-4 приема в течение всего острого периода болезни (5-10 дней в зависимости от длительности вирусемии и выраженности синдрома интоксикации). В качестве поддерживающей терапии для восстановления иммунологических показателей возможно назначение препарата по иммуномодулирующей схеме (50 мг 2 раза в день в течение 14-28 дней). Эффективность Изопринозина продемонстрирована в многоцентровом постмаркетинговом исследовании в рамках программы «Здоровый ребенок», проведенном в 13 городах РФ (2007) с участием более 2,5 тыс. детей с ОРВИ в возрасте 12 мес и старше [6]. Согласно результатам исследования, его применение у детей, включая лиц с неблагополучным преморбидным фоном (часто болеющих детей, пациентов с аллергозами, с хроническими инфекциями ЛОР-органов и респираторного тракта), способствовало сокращению продолжительности симптомов заболевания, в том числе температурной реакции, интоксикации и катаральных явлений.

Литература

О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2013 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2014. 191 с.
Коровина Н. А., Заплатникова Л. В. Принципы профилактики и лечения ОРВИ у детей. https://www.rmj.ru/articles_6377.htm.
Савенкова М. С., Афанасьева А. А., Минасян В. С., Тюркина С. И. Лечение часто болеющих детей со смешанной инфекцией // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. № 4. С. 83-88.
Земсков В. М. Иммуномодулирующие свойства препаратов инозина и их аналогов // Успехи современной биологии, 1989. T. 107. Вып. 1. С. 69-78.
Нестерова И. В., Ковалева С. В., Чудилова Г. А., Ломтатидзе Л. В., Клещенко Е. И., Шинкарева О. Н. Динамика изменений фенотипа и функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов у иммунокомпрометированных детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями, на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии // Цитокины и воспаление. 2014, Т. 13, № 1, с. 113.
Осидак Л. В., Зарубаев В. В., Образцова Е. В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей // Детские инфекции. 2008. № 4. С. 35-41.

Т. А. Бокова, доктор медицинских наук, профессор

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Контактная информация: bta2304@mail.ru

Литература:

Pund A. U., Shandge R. S., Pote A. K. Current approaches on gastroretentive drug delivery systems. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2020; 10(1): 139–146. DOI: 10.22270/jddt.v10i1.3803.
Киржанова Е. А., Хуторянский В. В., Балабушевич Н. Г., Харенко А. В., Демина Н. Б. Методы анализа мукоадгезии: от фундаментальных исследований к практическому применению в разработке лекарственных форм. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014; 3(8): 66–80. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-4-27-31.
https://medi.ru/pp/2019/11/16558/.
https://www.lvrach.ru/2015/05/15436228.
Daremberg, «Histoire des sciences médicales» (П., 1966).
Renouard, «Histoire de la medicine» (П., 1948).
Haeser, «Handbuch der Gesch. d. Medicin».
Puccinotti, «Storia della medicina» (Ливорно, 1954—1959).

Респираторные вирусные инфекции: современный взгляд на лечение и профилактику в педиатрии

Комментарии

Острые респираторные вирусные инфекции у детей: современные возможности терапии