- 1. Вирусы гриппа
- 2. Парагрипп. РС-вирусы
- 3. Аденовирусы
- 4. Риновирусы
- 5. Реовирусы. РС-вирусы
ЛЕКЦИЯ № 23. Возбудители ОРВИ
1. Вирусы гриппа
Относятся к семейству ортомиксовирусов. Выделяют вирусы гриппа типов А, В и С.
Вирус гриппа имеет сферическую форму, диаметр 80-120 нм. Нуклеокапсид спиральной симметрии, представляет собой рибонуклеопротеиновый тяж (белок NP), уложенный в виде двойной спирали, которая составляет сердцевину вириона. С ней связаны РНК-полимераза и эндонуклеазы. Сердцевина окружена мембраной, состоящей из белка М, который соединяет рибонуклеопротеиновый тяж с двойным липидным слоем внешней оболочки. Среди белков суперкапсидной оболочки большое значение имеют два:
1) нейраминидаза — рецепторный белок, обеспечивающий проникновение вируса в клетку;
2) гемагглютинин. Выполняет рецепторную функцию, обладает сродством с гликопротеидами рецепторов клеток слизистой оболочки дыхательного тракта.
Геном вируса представлен минус-нитевой фрагментированной молекулой РНК. Репликация ортомиксовирусов первично реализуется в цитоплазме инфицированной клетки. Синтез вирусной РНК осуществляется в ядре. Клетки хозяина обеспечивают вирус новыми РНК-транскриптами, 5 — концы которых используются для кэпирования 5 — окончаний вирусной матричной РНК.
Вирусы гриппа А, В и С отличаются друг от друга по типоспецифическому антигену, связанному с белками М и NP. Более узкую специфичность вируса типа А определяет гемагглютинин (Н-антиген). Отмечается высокая антигенная изменчивость в пределах рода.
Изменчивость Н-антигена определяет:
1) антигенный дрейф — изменения Н-антигена, вызванные точечными мутациями в гене, контролирующем его образование;
2) антигенный шифт — полная замена гена, в основе которой лежит рекомбинация между двумя генами.
Первоначально возбудитель реплицируется в эпителии верхних отделов дыхательных путей, вызывая гибель инфицированных клеток. Через поврежденные эпителиальные барьеры вирус проникает в кровоток. Вирусемия сопровождается множественными поражениями эндотелия капилляров с повышением их проницаемости. В тяжелых случаях наблюдают обширные геморрагии в легких, миокарде и различных паренхиматозных органах.
Основные симптомы включают в себя быстрое повышение температуры тела с сопутствующими миалгиями, насморком, кашлем, головными болями.
Возбудитель распространен повсеместно, увеличение заболеваемости наблюдают в холодные месяцы. Основной путь передачи возбудителя — воздушно-капельный. Наиболее восприимчивы дети и лица преклонного возраста.
Лабораторная диагностика:
1) экспресс-диагностика — определение антигенов вируса в цитоплазме эпителия носа и носоглотки в мазках-отпечатках методом ИФА;
2) заражение культур клеток или куриных эмбрионов отделяемым носа, мокротой или смывами из носоглотки (получают в первые дни болезни);
3) серодиагностика (РСК, РТГА, реакция ингибирования активности фермента).
Специфическая профилактика:
1) для пассивной иммунизации — противогриппозный иммуноглобулин человека;
2) для активной иммунизации — живые и инактивированные вакцины.
Лечение: производные амантадина (ремантадин).
2. Парагрипп. РС-вирусы
Вирус парагриппа и РС-вирус относятся к семейству Paramyxoviridae.
Это вирусы сферической формы со спиральным типом симметрии. Средний размер вириона 100-800 нм. Имеют суперкапсидную оболочку с шиповидными отростками. Геном представлен линейной несегментированной молекулой РНК. РНК связана с мажорным (NP) белком.
Оболочка содержит три гликопротеида:
1) HN, обладающий гемагглютинирующей и нейраминидазной активностью;
2) F, ответственный за слияние и проявляющий гемолитическую и цитотоксическую активность;
3) М-белок, формирующий внутренний слой вирусной оболочки.
Репликация вирусов полностью реализуется в цитоплазме клеток хозяина. Вирус парагриппа человека относится к роду Paramyxovirus. Для вирусов характерно наличие собственной РНК-зависимой РНК-полимеразы (транскриптазы).
На основании различий антигенной структуры HN, F и NP-белков вирусов парагриппа человека выделяют четыре основных серотипа. Типы 1, 2 и 3 антигенно родственны и перекрестно реагируют с антигеном к вирусу эпидемического паротита. Вирусы типа 4 не имеют выраженного антигенного родства.
Возбудитель репродуцируется в эпителии верхних отделов дыхательных путей, откуда проникает в кровоток, вызывая вирусемию.
Клинические проявления у взрослых чаще всего протекают в форме катаров верхних отделов дыхательных путей. У детей клиническая картина является более тяжелой, часто с симптомами интоксикации. Наиболее тяжело заболевание протекает у детей раннего возраста.
Основной путь передачи вируса парагриппа — воздушно-капельный. Источником инфекции является больной (или вирусоноситель).
Лабораторная диагностика:
1) экспресс-диагностика — выявление антигенов в клетках носовых ходов с помощью ИФА;
2) выделение возбудителя в монослоях культур почек эмбриона человека или обезьян;
3) серодиагностика (РСК, РН, РТГА с парными сыворотками больных людей).
Лечение: средства специфической лекарственной терапии отсутствуют.
Специфическая профилактика не применяется.
PC-вирус — основной возбудитель заболеваний нижних дыхательных путей у новорожденных и детей раннего возраста. Относится к роду Pneumovirus.
Характеризуется низкой устойчивостью, вирионы склонны к самораспаду, в очищенном виде проявляют выраженный полиморфизм. Выделяют три малых типа PC-вируса, антигенные различия между которыми обуславливает специфический поверхностный антиген.
Возбудитель реплицируется в эпителии воздухоносных путей, вызывая гибель зараженных клеток, проявляет выраженные иммуносупрессивные свойства, что объясняет высокую частоту вторичных бактериальных инфекций.
PC-вирус вызывает ежегодные эпидемические инфекции дыхательных путей у новорожденных и детей раннего возраста; заражение взрослых возможно, но течение инфекции у них легкое или бессимптомное. Основной путь передачи — воздушно-капельный.
После выздоровления формируется нестойкий иммунитет.
Лабораторная диагностика:
1) экспресс-диагностика — определение антигенов вируса в носовом отделяемом с помощью ИФА;
2) специфические антигены выявляют в РСК и РН.
Этиотропная терапия не разработана.
3. Аденовирусы
Семейство Adenoviridae включает в себя два рода — Mastadenovirus (вирусы млекопитающих) и Aviadenovirus (вирусы птиц); в состав первого входит около 80 видов (сероваров), второго — 14.
В семейство объединены вирусы с голым капсидом (отсутствует внешняя оболочка), кубическим типом симметрии. Размер вириона 60-90 нм. Геном представлен линейной молекулой двухнитевой ДНК.
Зрелый вирус состоит из 252 капсомеров, включающих в себя:
1) гексоны, содержащие типоспецифические антигенные детерминанты, действующие при высвобождении гексонов в составе вириона, ответственные за проявление токсического эффекта;
2) пентоны, содержащие малые антигены вируса и реактивный растворимый антиген семейства, обуславливающие гемагглютинирующие свойства вирусов.
Антигенная структура:
1) поверхностные антигены структурных белков (видо- и типоспецифичные);
2) антигены гексонов (группоспецифичные);
3) комплементсвязывающий антиген (идентичный для различных серотипов).
Основные пути передачи — воздушно-капельный и контактный.
Симптоматика поражений обусловлена репродукцией возбудителя в чувствительных тканях. По типу поражений чувствительных клеток выделяют три типа инфекций:
1) продуктивную (литическую). Сопровождается гибелью клетки после выхода дочерней популяции;
2) персистирующую. Наблюдается при замедлении скорости репродукции, что дает возможность тканям восполнять потерю инфицированных клеток за счет нормального деления неинфицированных клеток;
3) трансформирующую. В культуре ткани происходит превращение клеток в опухолевые.
Основные клинические проявления аденовирусных инфекций.
1. Наиболее часто — ОРВИ, протекающие по типу гриппоподобных поражений. Пик заболеваемости приходится на холодное время года. Вспышки возможны в течение всего года.
2. Фарингоконъюнктивиты (фарингоконъюнктивальная лихорадка). Пик заболеваемости приходится на летние месяцы; основной источник инфекции — вода бассейнов и природных водоемов.
3. Эпидемический кератоконъюнктивит. Поражения обусловлены инфицированием роговицы при травмах либо проведении медицинских манипуляций. Возможны эрозии роговицы вплоть до потери зрения.
4. Инфекции нижних отделов дыхательных путей.
Лабораторная диагностика:
1) выделение возбудителя инокуляцией в культуры эпителиальных клеток человека; исследуемый материал — отделяемое носа, зева, конъюнктивы, фекалии;
2) выявление антигенов вирусов в клетках иммунофлюоресцентной микроскопией;
3) РСК, РТГА и РН цитопатического эффекта в культуре клеток.
Лечение: средства специфической лекарственной терапии отсутствуют.
Специфическая профилактика: живые вакцины, включающие в себя ослабленные вирусы доминирующих серотипов.
4. Риновирусы
Относятся к семейству Picoriridae.
Вирионы имеют сферическую форму и кубический тип симметрии. Размер 20-30 нм. Геном образован положительной молекулой РНК, которая не сегментирована. Величина молекулы невелика. Молекула РНК связана с одной молекулой белка. Капсидная оболочка состоит из 32 капсомеров и 3 крупных полипептидов. Суперкапсидной оболочки нет.
Репликация вируса осуществляется в цитоплазме. Сборка клеток хозяина, заполнение капсида также осуществляются в цитоплазме; высвобождение вируса сопровождается лизисом клетки.
Вирусы теряют свои инфекционные свойства в кислой среде. Хорошо сохраняются при низких температурах. Необходимая для репликации температура равна 33 °C, ее повышение выше 37 °C блокирует последнюю стадию размножения.
Риновирусы разделяют на две большие группы по способности к репродукции в клетках:
1) вирусы группы Н. Размножаются и вызывают цитопатические изменения в ограниченной группе диплоидных клеток, человеческого эмбриона и специальной линии (К) клеток НеLа;
2) вирусы группы М. Размножаются и вызывают цитопатические изменения в клетках почек обезьян, эмбриона человека и различных перевиваемых клеточных линиях человеческих клеток.
В оптимальных условиях культивирования проявляется цитопатическое действие.
Антигенная структура:
1) по структуре единственного типоспецифического антигена выделяют 113 иммунологически разнородных групп; группоспецифический антиген отсутствует;
2) у человека риновирусная инфекция вызывает выработку нейтрализующих антигенов и состояние невосприимчивости.
Основной путь передачи — воздушно-капельный, резервуар — больной человек (выделяет возбудитель в течение 1-2 дней до появления симптомов и 2-3 дней после начала заболевания).
Риновирусы локализуются в эпителиальных клетках слизистой оболочки носа с обильными выделениями, а у детей — и слизистой оболочки бронхов, вызывая насморк, бронхиты, бронхопневмонии.
После перенесенного заболевания остается непродолжительный иммунитет, который эффективен только против гомологичного штамма. Он определяется секреторными иммуноглобулинами типа IgА.
Лабораторная диагностика:
1) выделение вирусов на культурах клеток, зараженных отделяемым носовых ходов;
2) экспресс-диагностика — иммунофлюоресцентный метод; позволяет обнаружить вирусный антиген в цитоплазме эпителиальных клеток слизистой оболочки.
Лечение: средства специфической противовирусной терапии отсутствуют, лечение симптоматическое.
Специфическая профилактика: иммунопрофилактику не проводят из-за большого числа серологических вариантов возбудителя.
5. Реовирусы. РС-вирусы
Реовирусы относятся к семейству Reoviridae.
Вирионы сферической формы, диаметр 60-80 нм. Капсид построен по икосаэдрическому типу симметрии. Двунитевая РНК состоит из десяти фрагментов. В составе внутреннего и наружного капсидов восемь отдельных белков. Один из белков наружного капсида ответствен за связывание со специфическими клеточными рецепторами, с помощью другого вирус проникает в клетку хозяина.
Репликация вирусов происходит в цитоплазме клеток хозяина.
Реовирусы культивируются в различных культурах клеток. Цитопатическое действие появляется поздно и напоминает неспецифическую дегенерацию клеточного монослоя.
Различают три серотипа реовирусов. Они имеют общий комплементсвязывающий антиген и типоспецифические антигены (белок наружного капсида). Вирусы обладают гемагглютинирующей активностью.
Основной путь передачи — воздушно-капельный.
Реовирусы первично репродуцируются в эпителиальных клетках слизистой оболочки рта, глотки, тонкой кишки, регионарных лимфатических узлов, откуда они попадают в лимфу и кровь. Вирусы способны проходить через плаценту и оказывать эмбриопатическое действие.
Лабораторная диагностика:
1) выделение вируса в культуре клеток и у новорожденных мышей;
2) идентификация вируса — в реакции нейтрализации и РТГА;
3) серодиагностика (РТГА).
Специфическая профилактика и этиотропная терапия не разработаны.
PC-вирус. Относится к семейству Paramyxoviridae, роду Pneumovirus.
В семейство включены «одетые» вирусы со спиральной симметрией, геном которых образует линейная несегментированная молекула РНК, связанная с мажорным (NP) белком; средний размер вириона 100-800 нм.
Оболочка содержит:
1) HN-гликопротеид. Обладает гемагглютинирующей и нейраминидазной активностью;
2) F-гликопротеид. Ответствен за слияние. Проявляет гемолитическую и цитотоксическую активность;
3) М-белок. Формирует внутренний слой вирусной оболочки.
Репликация вирусов полностью реализуется в цитоплазме клеток хозяина.
В зараженных клеточных культурах выделяют два антигена:
1) антиген А устойчив к обработке эфиром, индуцирует синтез нейтрализующих и комплементсвязывающих антигенов;
2) антиген В индуцирует синтез комплементсвязывающих антигенов.
РС-вирус — основной возбудитель заболеваний нижних дыхательных путей у новорожденных и детей раннего возраста. Возбудитель реплицируется в эпителии воздухоносных путей, вызывая гибель зараженных клеток.
PC-вирус характеризуется низкой устойчивостью, вирионы склонны к самораспаду, в очищенном виде проявляют выраженный полиморфизм, принимая несколько форм.
После выздоровления формируется нестойкий иммунитет.
Основной путь передачи — воздушно-капельный.
Лабораторная диагностика:
1) выделение PC-вируса на клеточных линиях человека;
2) экспресс-диагностика — определение антигена вируса в носовом отделяемом и клетках слизистой оболочки с помощью ИФА;
3) выделение специфических антигенов в РСК и РН.
Лечение: этиотропная терапия отсутствует. Лечение симптоматическое.
Специфической профилактики нет.
RÃÍÁÒ¤®Åã¥ñlœ²Ùà·:·†M= ®UA©c‡Ö~³|ãOP‡W(ƒB.ÑØEOQåÌ76t ‹ºÍ[Þ&¾=Ù|Éb€¿º¡’²Þ{ ÃDbΦQš-Ë,Ø*Í€JóV‰$Ö• ³ð+|»o|º¡ƒ*Sku¶*&}6Û/ÔU¢ªÊÖZ(DÂõH}Z Ïë -ôqQì Ž»3²YY£Øèú ˆ^ùnö@±¤…`A¬‹¥ó²Ö7é*’ªñµÅ t¯8Ù‰Ô6-}öHfáÁm[ŽÑ£¨’¢5ÎØi!;Çœê7Þ×ë‹íÛè[ÅYn=IvûšcÔƨñbTX?¼X@‹IµÖ·aÈÉ9|ò«`˜Glû[Ñ ƒ#(NÎU`Óh÷˜W‡Â«èFš6Ë2¦6å˰&ý³, fIp$¡’µd±EJ°2Þ.UÀå úy¹+-«á«RmMºðÁž¹ÃÞÕ({W‰Sšÿ_s9L}šã»¬)ÛQÇáîxYo©bqÛ£vOpM(àÜ+¹Œ¹ÕèÕ¹ÀX©ÜÒ™å÷4¸_r¦Æ´»¶ µ}ãNÚªtƒµî7mãXÃæm+Õ`¦ÔÜ()¶tÇmyÀûŽ0ôø+(º,K×»¯êݵ,js!õR°Ìõ%L;Þszc‰bâ¦#˜×Hœ±¾é†*¡9 Kk·¦ô~rÙV¹u‰ «ÿ®˜koÝîUÙMv¹•Ð qy{ÛZ£™^ë!P]oi -wÛwÂ;«’3çÈ:w€òàAˆR’©1)/BTº´zà»ì¾Bºú’rpY,½bbì 9¸.Ž>b|èÞZÜKÃY²®Há1׆|$Þ2 o™ò’b7¥ºÓ-±›ÞaÊ¡;}y»BÊÁ-ò v7í-À)á.…R&·P|`ëö6ÄŸË µé¾z·ØZî•«ÂCÅüZƾÜ{-Ó£¡Üz’$ÒÛ¬Þv¼{ݼÿzU1/Çd¤‰µ˜Þ’BŽ¡R$Õ>½ëuzô24VŠÔØXc:Ž 1KÇ*iÒÛ4vzâŒG¤ø’•†^4)£˜DORpìÚeº»‘¦ûÊ|¡´zl8TÜÄÃ:C©ÿ°Ü¶F endstream endobj 16 0 obj > endobj 17 0 obj > endobj 18 0 obj > endobj 19 0 obj [ 20 0 R] endobj 20 0 obj > endobj 21 0 obj > endobj 22 0 obj > endobj 23 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Annots[ 25 0 R 27 0 R 30 0 R 32 0 R 36 0 R 39 0 R 41 0 R 43 0 R 44 0 R 46 0 R 47 0 R 50 0 R 51 0 R 54 0 R 55 0 R] /Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 24 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 2>> endobj 24 0 obj > stream xœ›Ko7Çïü昈¬õ ‘Ök»h )j ##MÒš¤/ýöÕc»áÒëI²Ù¬-ó§¤ù‰CJÊÅþÇÃ-O÷†7o.ö÷þþø×pwqûíûû‹Ûÿ¾¼xwÿùË×û‡/ß¾îvÃåÕa¸¼=?»¸±CÑ ·ŸÎÏÔ Óo5X-Ü࣠‡ÛÎÏäð9ÿõËùÙÝ«á§÷Ãíoçg×éâÏÏÀzáC2¶»»»´ƒRùºÏÏþüyøÊµÊ™üÏæ^ØÒ€»W¹ýý$MлèFsh5ÓŸáúía.Þå1|{øõjÍP©AÙì•öN(?ø Ë7YøÔörgÓ›»×&½ÃuzݤÏûô’»˜´¯_9¿+oº¼ÁÍniSuª;N Lã´éÍ»~(ÔYD¥ï Üÿ5’?¾ßut3ÐiZeäæºu¨ý¯ã°sµß¯uíxyïôÜväc&ØÅAÓbÜ;%¥ˆ‹áðZ i†Ûw¯Ä’_+’Ziaò|¢ŽÑFxõrk󞯳»é†Å°Œ»,c´6ª`!?rj)êL‡ºÍÚ ì!g™È#â2ÿeþAžo6½.óÌЕ9Y&œËìIíUµ¼l¥sš¸7RJ»>ÇG?vP5¦²|[4üžOµVN»ˆû°z´ŠBcÓ-«mŒÎ7ÞOe2ÝŠÔ¶Ò&->ò¨DnÅ%®Ü’™ŽIfгA/hºNy
«»ÉSÓÏÖ¹Ú©ò~9»HVɺþóªZÚ*V0cßÓC‰‡+šŽ¼’íÀj/TlýŸJ¬ à9RG˜EýäA‹={ŠZOP»v’zØ&¶R 2Y,ô¨èǼñ‰î¡~4åcaÕ× 9!B2,`V’ý É)ˆWàG~õËùMNeš®ókœpÛnÀ¯ åÑýŸÊ/DaGj ÃÔ?©›þá6ÍÓÚéÊ%JRüF’_Ò{b%y» ¹…â«1:- lFlUÃ(T÷f¹À»|Á|wÝÀ¯û¸¹26 ϬvJ/πƧŸR‹Ô»]j‰q-¹h-J+ö¥5ù3Ö1&ÝhÆo c¬PíËçˆMálëÿÙ»#ܸa¸ûnMX½ k¤›vߥ›Yg9″™nðcl}’HÌôéúMM»*Åi_‹m{½àå-ØËÌVxY¦Œšþ¬GädkÜ›Öÿ©àê «z-ÔzQGYôbû™^CÒKTj´û.½Ì’Ͱ»æ¸»lÌS YáQäK)Ès¢*B•ËZãf¯.ؘ§ôbºÁú’SBBãýT˜½Öl¡dƒÉy%¡tÝe|Xä»ór…A¥é¼Ë-³ sƧÆÎÜ-d¶Å¯]È!yIbkІ’y,K?-æ¼já’å¸BjOlœŸŠ«aýJÖ;tØe»XÀ»s&°DG:ïË,åœV9°ÍÄêJ«_)iʼnåŒí¸h땱qµN£R¹ôE¶ð¨á¾õ*c:»Ô»Åò¤Ž°‰†‹’¶Ÿé’N¢F£Ýw7¸5ZJèZi€šÀ´h»Ÿ²’šàÕ±ë6…Ý/™©oÓשԵֳüUiò† nýÑœu±Ý.gÅþOÅtÌYŸ!u»UÔQ«ØžÇª¦*.Ò}-UfÅ!-æaVs!®æ¥0w¦V ]Á6Ú«ãˆí±³ÒÙø»[HP>GŠ†ÊÆ~†’£ÕD!E»ïBÉ,¤À-µçG•Ô!C»Ë0=ÞkÝ>o’šº½Ÿ³nPcy›S4Üâõ4Áû»À#Ó H!o´5îOÅSJ¡ý&Rò!çºRGˆFcûÛ3‰&*,Ú}-hf‰2yßœ!˜1¹Û7′,Üe}üò˜•8XRgwJâKÆDàPÄ ¥ufÌ×ὈCÍIR`Ÿ*½&gž¯qËJF²~çùÓ¼ö¼1Rå2<.></.>
-®J=IºC*ºJ+òèR!ÐUúGÙžªè†¼©ÍS!Ðõ&•w,G éïõÿÛð?€ì endstream endobj 25 0 obj >/F 4/Dest[ 26 0 R/XYZ 40 794 0] /StructParent 3>> endobj 26 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 58 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 18>> endobj 27 0 obj >/F 4/Dest[ 29 0 R/XYZ 40 522 0] /StructParent 4>> endobj 28 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 64 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 19>> endobj 29 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 68 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 20>> endobj 30 0 obj >/F 4/Dest[ 31 0 R/XYZ 40 533 0] /StructParent 5>> endobj 31 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 70 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 21>> endobj 32 0 obj >/F 4/Dest[ 35 0 R/XYZ 40 263 0] /StructParent 6>> endobj 33 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 72 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 22>> endobj 34 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 74 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 23>> endobj 35 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 78 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 24>> endobj 36 0 obj >/F 4/Dest[ 38 0 R/XYZ 40 328 0] /StructParent 7>> endobj 37 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 79 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 25>> endobj 38 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 81 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 26>> endobj 39 0 obj >/F 4/Dest[ 40 0 R/XYZ 40 794 0] /StructParent 8>> endobj 40 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 83 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 27>> endobj 41 0 obj >/F 4/Dest[ 42 0 R/XYZ 40 794 0] /StructParent 9>> endobj 42 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 84 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 28>> endobj 43 0 obj >/F 4/Dest[ 42 0 R/XYZ 40 268 0] /StructParent 10>> endobj 44 0 obj >/F 4/Dest[ 45 0 R/XYZ 40 469 0] /StructParent 11>> endobj 45 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 86 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 29>> endobj 46 0 obj >/F 4/Dest[ 45 0 R/XYZ 40 261 0] /StructParent 12>> endobj 47 0 obj >/F 4/Dest[ 49 0 R/XYZ 40 682 0] /StructParent 13>> endobj 48 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 99 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 30>> endobj 49 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 100 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 31>> endobj 50 0 obj >/F 4/Dest[ 49 0 R/XYZ 40 361 0] /StructParent 14>> endobj 51 0 obj >/F 4/Dest[ 53 0 R/XYZ 40 606 0] /StructParent 15>> endobj 52 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 101 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 32>> endobj 53 0 obj >/XObject>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 110 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 33>> endobj 54 0 obj >/F 4/Dest[ 53 0 R/XYZ 40 414 0] /StructParent 16>> endobj 55 0 obj >/F 4/Dest[ 57 0 R/XYZ 40 489 0] /StructParent 17>> endobj 56 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 115 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 34>> endobj 57 0 obj >/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/Box[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 116 0 R/Group>/Tabs/S/StructParents 35>> endobj 58 0 obj > stream xœ[Yo$·~ ÿУÀCñ> a€™'»lN» k?ZíØÚµ²Nàüú°x5Éæ=›ÀÖN«Õ]¬*ÖñUçzÿúõÓûǧ¯ÓÍÍõþë×ǧÏ醴ן¿ütýðû-çë?|zyüúéóËn7nÓááòâúžO9=¼¿¼ ¶ÿ’‰S$’etzøåòOàŸ?^^¼ÝLW?M¾¼¸³/ÿzy!¸BJÛ‡9Òzó‰xïõùòâ˜^Ö>ÌÄõÓã qÇÀÛ Ï-ýë7ÑiZМJšöÿéîûã4]ÿ :üþøævÂ…ªÈDD+* RjR#âµõöSvÄTw[f¯ÅýŽø¼ƒkL¥²?t·¥þo3~ÚX»Q»()¸_ðMª-&ô»»Ô1Î’%1Òk(ÒZKŠQj)rŽÔ¬ˆÛ·rïdv-fÇüG-y‹MBÂ4’Z°é_ÍíFË’Œvá;`g·u[l)¿M »-Á»ØçØ®£ V¨B¶WÖw ¦?mÙæõŠo>ÁÅ{ñ.ž{*çÃM¤öÍš¶a6=xÿ仈’¼öV»cI¤•ÄœÜçE•QœiX/am†nÑPq²žSHÖ2DjmA‹Ê-äa§áã>»ˆc°Eû©»ûSqKî$Xï½³Ìd’^õŸÎ½ì+¬~%X¸Ìz w×=K’¸¡»Î(b¤Èì’CyŽ9øÒcÒ³ q/q+üsCŸ#dh°ÛHìXèXç{{ñ3üf/ž_ì?ÿ±?ÝJ‡6)Åðõ¶BØÐX|æµÑ^¦’¤«˜q»àI]Pð)†| UqéìÐîf¾ÉÊìÔ°ù]LÒÞÈÌXêð)v»f¿‹»hWÁ1Fv»K¤´©éL½ª¡^‰ì½ê¡^‰Íð¢VmÒÍÁ¹·¹ñîÔÆs*·’zÝÇçnw$’Pw%ñŽ)rà™ž@¦¡lfá‹`ÄÎc¡,b$ {kùÀ`;$€%á˜1ÒÁ-ì!R¥|ÛÜ_xˆ7÷þר’ŠˆW°¡´ž,pzï5f Y-6c¥ógB’ày¨ÜÒYÿ’Ÿ~$¦¤A]aá*ú8âÌ].§»%½ÊVÅÒ÷sF2…³ÎÌͦW²½;úë’£çÀO°ö!GpMÒmÏwÙŽÚ7Èl3‰¿ÃÉöiÃmàq£ýJæÁÜLQQå0s»9ùYαWOXŤ$ˆpïcÿhv+X^L¸Ú×Kæz»NOÙ»4àmÚsµLíÑçMöPÅádœ…Xǽ)ýFD`Ñc˜µÂ¯¢Àë -[Ñõ•Ã[øHˆ>õZ‡ ï~W ¦HRÝxGÅÇZŸÔ¦X¿B© mDUK™rOóê»õÉ3Ê-8Sm|œ%‡ÝÏ»¾å»çFuŸÅÔèªbKr¹WÌëG«ˆÏ>žår2 éY®%†êwÌE…’©´ÊïG6á2] Ø|»uá^9l÷ÙǸÜt›RRzˆ¤fÖŒ6˜šsUâµi1¿§R£ÍCîÝc|O ^a;¢Zaé®+z³Êaq³>xxH’ʧhbs6Åže^ãsC¼ L&ˆ OjS¨1 _«ÌJnâD¯àC’f28áò·òh….t}È~KlbUÏŸ-+=ý¶07-[Ò²Y¹ë.¨8ú‡ÛzðL(¾/]ù0ƒhN’ÇÙs×*M©¥ªÛ,¡´-ÛY»ÛãÜ-þ¶Ü4_š¸Ë±vÄlE>T½µ:¸÷ñ;Ä>’l Çt™Ô»ÝÐ>Ã]S‡²îT6ëÕ:jŠ’kDæú»y!Á_ƒWÉ«ÚFšgPðIŠ›þÚ‹ša$dŒ6»û= Z`»hEV!ÃÉØc½·ë»£¸åN¶»¿íÆó>â 9éó9®á©Ðåʸî×plÇ>¨d:-QÇîg ]ð,»Ì~¼ ‡…+-Á(ŽÅG{ˆÚ>V¶X»%ƒ¤¨ÙìÅÙ*óÇ`ùÄ‹]4%d¬¢zPiÅ}5ZB䤀h9sõ&ruš3AB}(‘2œtøÜð7¨ ¡1’ŽÈhƒr~{º÷Þ}þ¬l°ÃQÐ=ùúÞ’¸»sÆÈ‹8ÇŸò%È}J¼2DÃ/íª€{%ò7ð’a’¬Ñw7G¬,ÕE¼â{ÌGðùUv[øA¶Å…5ñ¢Á1·@cÞª9-J+ªÇ¤´Y5•…ÉÁt¡°²ÁÙ€Ü>ä¹è;Æ =ã~~Ì[¦@’C»Æ¾kW¦Bßç訨EOîMúX…Ù^CŒ Qð;¦ .»O¡Œ÷ÖP‰UÙ¯-Å(‘Ym9†ÅÄ-¯’NO-Øõ›_?
- Скориченко, «Доисторическая M.» (СПб., 1996); его же, «Гигиена в доисторические времена» (СПб., 1996).
- А.В. Ланцова, Е.В. Санарова, Н.А. Оборотова и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. 2014. Т. 13. № 3. С. 25-32.
- Харенко Е. А., Ларионова Н. И., Демина Н. Б. Мукоадгезивные лекарственные формы. Химико-фармацевтический журнал. 2009; 43(4): 21–29. DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-4-21-29.
- https://www.plam.ru/biolog/mikrobiologija_konspekt_lekcii/p23.php.
- https://elib.usma.ru/bitstream/usma/1058/1/UMK_2018_010.pdf.
- Мирский, «Медицина России X—XX веков» (Москва, РОССПЭН, 2005, 632 с.).