Ростех к 2022 году планирует войти в пятерку крупнейших в мире производителей основного компонента вакцин от гриппа — гемагглютинина.
В одной дозе вакцины содержится 15 мкг гемагглютинина на один штамм, то есть в новейшей четырехвалентной «Ультрикс Квадри» — всего 60 мкг гемагглютинина. Ростех планирует увеличить производство этого компонента до 5 кг в год. Несложно посчитать, что на основе этих ценных килограммов можно произвести более 83 млн доз вакцин. О том, как получают гемагглютинин, и о процессе производства вакцины по полному циклу — в нашем материале.
Красивый и с шипами: как устроен вирус гриппа
Если посмотреть на вирус гриппа под электронным микроскопом, то можно увидеть довольно симпатичный шарик с шипами. Любой вирус, по сути, представляет собой наследственный материал (ДНК или РНК), упакованный в белковый «чехол» разной степени сложности. Грипп — не исключение. Под мембранной оболочкой вируса гриппа скрывается РНК-геном, а над оболочкой поднимаются два типа «шипов», или поверхностные антигены вируса гриппа — гемагглютинин (Н) и нейраминидаза (N).
Когда мы видим названия штаммов гриппа, вроде A(h2N1) или A(H3N2), то H и N — это обозначения гемагглютинина и нейраминидазы. Именно эти два белка обусловливают такие свойства вируса гриппа, как иммуногенность и изменчивость.
Простыми словами описать работу этих белков можно так — гемагглютинин обеспечивает прикрепление вируса к клетке, а нейраминидаза отвечает за способность вирусной частицы проникать в клетку хозяина и выходить из нее после размножения. Некоторые противовирусные препараты как раз подавляют работу нейраминидазы, чтобы вирусные частицы не могли мигрировать в новые клетки.
Гемагглютинин является основным компонентом гриппозных вакцин, так как именно он индуцирует в организме человека образование защитных антител. На сложной трехмерной структуре этого белка располагаются такие участки, которые очень важны с точки зрения профилактики гриппа, — это так называемые антигенные домены. Когда антитела образуются, они блокируются именно с этими участками и лишают вирус возможности входить в клетку. Но вирус гриппа пытается любыми путями обмануть иммунную систему человека. В структуре его поверхностных белков происходят различного рода мутации, которые приводят к изменению свойств вируса, или его дрейфу.
Нейраминидаза также меняется. Возможно изменение одного или двух антигенов одновременно. В настоящее время известны 18 подтипов гемагглютининов (Н1 — Н18) и 11 подтипов нейраминидаз (N1 — N11).
Вариантов вируса гриппа очень много, они подразделяются на типы: А, B, С. Вирусы гриппа А являются самыми опасными,так как именно они ответственны за пандемии и тяжелые эпидемии. Эти возбудители более патогенны и заразны, чем вирусы гриппа В и С. Дело в том, что вирус А содержит два типа нейраминидазы (N1, N2) и четыре типа гемагглютинина (Н0, h2, H2, НЗ), благодаря чему он более изменчив, а вирусы В не подразделяются на подтипы (только на две линии). Вирус гриппа С содержит только гемагглютинин и не содержит нейраминидазу. Вирусы гриппа С, в отличие от вирусов А и В, не вызывают эпидемий, только лишь приводят к заболеваниям в легкой и бессимптомной форме у детей и пожилых пациентов.
В настоящее время среди людей циркулируют вирусы гриппа подтипов A(h2N1) и A(H3N2). Их Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отслеживает внимательно, особенно печально известный h2N1. В 1914-1920-е годы он стал причиной возникновения глобальной пандемии, получившей название «испанка», жертвами которой стали от 40 до 100 млн человек.
«Нацимбио» на страже иммунитета страны
В эпидемическом 2019-2020 гг. в Северном полушарии, по данным ВОЗ, будут доминировать следующие штаммы: A/Brisbane/02/2018 (h2N1)pdm09; A/Kansas/14/2017 (H3N2); B/Colorado/06/2017 (линия B/Victoria-подобных); B/Phuket/3073/2013 (линия B/Yamagata-подобных). Первые три предназначены для трехвалентных вакцин от гриппа, четвертый — дополнительный штамм для включения в четырехвалентные вакцины.
О том, какие виды гриппа будут угрожать в текущем году, ВОЗ объявляет заранее, до начала эпидсезона. Для этой цели Организация имеет сеть лабораторий — 149 Национальных лабораторий по гриппу в 121 стране, которые во время эпидемий выделяют от больных штаммы, изучают антигенные и генетические свойства, определяют наиболее актуальные из них. Специалисты ВОЗ анализируют также многие другие факторы — перемещение людей, миграция птиц. На основе всей этой информации и прогнозируется перечень опасных штаммов. В этом году ВОЗ предоставила производителям вакцин актуальные штаммы в конце марта, на месяц позже обычного, — эксперты долго не могли определить, какой штамм вируса A/H3N2 нужно включать в вакцины.
«Не думаю, что в России будут какие-либо проблемы с поставками препаратов. У нас достаточно много предприятий, мощности которых хватит, чтобы компенсировать эту задержку ВОЗ. Дефицита не будет, мы можем производить вакцину с запасом», — прокомментировал Антон Катлинский, советник гендиректора «Нацимбио». Эта холдинговая компания, входящая в состав Госкорпорации Ростех, является единственным поставщиком вакцин для реализации Национального календаря профилактических прививок в России.
В сезоне 2018-2019 гг. фармацевтический холдинг Ростеха передал для общенациональной кампании вакцинации от гриппа более 62 млн доз вакцин, произведенных полностью из российского сырья. Несмотря на задержку ВОЗ, «Нацимбио» не только выдержала сроки поставок на первом этапе, но и планирует передать весь объем препаратов — не менее 63 млн доз вакцин — на две недели раньше, чем в прошлом году.
Для профилактики гриппа «Нацимбио» поставляет вакцину «Совигрипп», которую производят НПО «Микроген», ООО «ФОРТ» и СПбНИИВС ФМБА России, и «Ультрикс» — разработку рязанского «ФОРТ». В этом сезоне к списку также добавилась новая четырехвалентная вакцина «Ультрикс Квадри».
Во многих развитых странах сегодня переходят на четырехвалентную вакцину от гриппа, то есть содержащую два актуальных штамма А и два актуальных штамма гриппа B. Отечественная четырехвалентная вакцина прошла регистрацию в Минздраве в июле 2019 года. В этом сезоне ею будут прививать тех, кто в группе риска — работников социальной сферы, транспорта и здравоохранения. Полностью на прививки с четырьмя штаммами Россия перейдет к 2023 году. Кстати, наша страна является седьмой в мире, где по полному циклу производится четырехвалентная вакцина.
Новая защита: белок вместо целого вируса
Вакцины последнего поколения, такие как «Ультрикс Квадри», отличаются не только количеством штаммов в своем составе. Не менее важный фактор — это технология производства. Раньше процесс был простым: вирус убивали и на его основе создавали так называемую цельновирионную вакцину. То есть в такой прививке был сохранен вирион — вирусная частица, состоящая из нуклеиновой кислоты и оболочки из белка.
Позже ученые поняли, что целый вирус для вакцины не нужен, можно использовать только белок, на который, собственно, и формируется иммунный ответ. То есть теперь для защиты от гриппа человек получает лишь порцию белка гемагглютинина — 15 мкг на каждый штамм гриппа.
Сегодня «Нацимбио» производит вакцины на территории России по полному циклу: от наработки активного вещества до упаковки готовой продукции. Гемагглютинин не закупается, а изготавливается на площадках «Нацимбио». Недавно фармацевтический холдинг Ростеха заявил, что втрое увеличит его выпуск — с 1,6 до 5 кг в год. Реализация этих планов позволит Госкорпорации войти в пятерку крупнейших в мире производителей гемагглютинина.
На первый взгляд может показаться, что пять килограммов в год — это не так уж и много. Но несложно посчитать, сколько доз вакцин можно приготовить на основе нескольких килограммов ценного гемагглютинина. На один штамм уходит всего лишь 15 мкг, таким образом, трехвалентные вакцины содержат 45 мкг, а новейшая четырехвалентная «Ультрикс Квадри» — 60 мкг гемагглютинина.
Новейшая отечественная четырехвалентная вакцина изготавливается на заводе «ФОРТ» в Рязанской области. Начинается процесс создания вакцины от гриппа — с яиц. Ежедневно в сезон производства на «ФОРТ» привозят более 160 тыс. куриных эмбрионов. Их дезинфицируют и раскладывают по технологическим ячейкам, после чего машина при помощи «укола» заражает инфекцией каждый куриный эмбрион определенным штаммом вируса гриппа, который будет размножаться 48 часов в аллантоисном мешке куриного эмбриона — полости с жидкостью в тупом конце яйца.
Спустя двое суток эту жидкость с вирусом откачивают вакуумом из эмбриона. Из каждого яйца выходит примерно по 8 мл, это чуть больше 1000 литров от ежедневной партии яиц, которая поставляется на «ФОРТ». Далее эту жидкость инактивируют, очищают на фильтрационных установках и крутят в центрифугах на огромных оборотах, выделяя очищенный вирус, и от 1000 литров остается лишь один литр. Затем стартует самый главный процесс — расщепление вируса. Вирус «раскладывают по полочкам», выделяя белок гемагглютинин — основу будущей вакцины. Так же поступают с остальными тремя подтипами вирусов гриппа для четырехвалентной вакцины.
Завершающая стадия производства выполняется в стерильных асептических зонах, в которых гемагглютинин от четырех вирусов объединяется в одном реакторе. После чего следует автоматический розлив вакцины в шприцы. Готовые шприцы с вакциной попадают в зону инспектирования и этикетирования препарата. Там они проверяются на отсутствие повреждений и соответствие дозе с помощью автоматических оптических камер, а затем на них наклеивается этикетка.
На упаковочных машинах шприцы укладываются вместе с инструкцией по применению в пачку и приобретают привычный вид для любого лекарственного препарата. Такую коробочку с гриппозной вакциной можно приобрести в аптеке, а можно привиться бесплатно. В Москве это можно сделать в любой поликлинике, а также в многофункциональных центрах «Мои документы» и мобильных пунктах у станций метро.
Сейчас вакцинация от гриппа в самом разгаре. Традиционно пик распространения гриппа приходится на конец января — начало февраля, но начаться волна может уже в ноябре. Организму требуется 2-4 недели, чтобы выработать иммунитет после прививки. Поэтому сейчас самое время задуматься о прививке. Напоминаем, что у вакцинации есть противопоказания, поэтому не забудьте проконсультироваться с врачом.
И напоследок немного статистики:
— около 35 млн больных гриппом каждый год фиксируется в России;
— грипп ежегодно становится причиной 250-500 тыс. смертей и 3-5 млн случаев серьезных заболеваний;
— своевременная вакцинация на 60-80% предотвращает заболеваемость гриппом и осложнений после болезни у людей среднего возраста.
Вирус не пройдет: как делают вакцины от гриппа
ВОЗ предупреждает: в этом году начало сезона гриппа и ОРВИ может совпасть со второй волной пандемии коронавируса. Производители уже сейчас прилагают максимум усилий, чтобы обеспечить россиян противогриппозными вакцинами в срок и в нужном объеме. Как устроен процесс выпуска профилактических средств и почему к каждому сезону приходится производить новую версию, рассказывают эксперты Ростеха — основного поставщика для национального календаря профилактических прививок.
Будем знакомы: грипп
С приходом осени начинается сезон ОРВИ и гриппа. Если обычная вирусная простуда переносится легко и лишь на время выбивает из привычного ритма жизни, то гриппозные вирусы могут вызывать серьезные осложнения и угрожать жизни. В группе повышенного риска оказываются маленькие дети, беременные женщины и пожилые люди. Самый эффективный способ защититься — вовремя сделать прививку.
Создание вакцин против гриппа — сложный, но вместе с тем очень интересный процесс. В России есть свое производство полного цикла. На примере биофармацевтического завода «ФОРТ» (входит в Marathon Group и холдинг «Нацимбио» Госкорпорации Ростех) разберем процесс изготовления современной четырехвалентной вакцины и объясним, почему ежегодно приходится выпускать новую версию препарата. Вирусы гриппа регулярно мутируют, и каждый год иммунитету человека приходится «знакомиться» с актуальными штаммами гриппа. Именно поэтому невозможно создать единственную эффективную вакцину и потом выпускать ее постоянно.
Дезинфекция, овоскопирование и раскладка куриных эмбрионов по технологическим ячейкам / ©Пресс-служба «Нацимбио»
Вспышки инфекции в северных широтах начинаются осенью, но к работе по поиску штаммов, которые будут циркулировать в новых эпидсезонах, приступают намного раньше. Ежегодно в феврале эксперты Всемирной Организации Здравоохранения встречаются, чтобы обсудить этот вопрос и дать свои рекомендации.
В национальных лабораториях ВОЗ, расположенных в 121 стране мира, тщательно анализируется информация о вирусах гриппа, выделенных у больных, их антигенных свойствах, перемещениях людей, перелетных птиц и прочее. Таким образом, еще до начала эпидсезона эксперты ВОЗ определяют актуальные штаммы и публикуют рекомендации по составу противогриппозных вакцин.
Рекомендуемый состав противогриппозных вакцин для использования в сезон гриппа в северном полушарии 2020-2021 годах был опубликован на сайте ВОЗ 28 февраля 2020 года.
В него входят:
1. вирус, подобный A/Guangdong-Maonan/SWL1536/2019(h2N1)pdm09
2. вирус, подобный A/Hong Kong/2671/2019 (H3N2)
3. вирус, подобный B/Washington/02/2019 (B/Victoria lineage)
4. вирус, подобный B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)
Лабораторный контроль качества / ©Пресс-служба «Нацимбио»
Вакцины, включающие четыре типа возбудителя, называются четырехвалентными. Они появились относительно недавно, и сейчас на них переходят многие развитые страны. Эти препараты призваны заменить предыдущее поколение вакцин — трехвалентные. Именно такую четырехвалентную вакцину с прошлого года в дополнение к трехвалентным препаратам производит завод «ФОРТ».
Вирус в промышленных масштабах
После того как ВОЗ определяет состав противогриппозных вакцин для очередного эпидемического сезона, в лабораториях организации создают образцы живых вирусов. Для того чтобы сделать этих возбудителей безопасными и пригодными для дальнейшего культивирования, их смешивают с лабораторным вирусом. В итоге получается гибридный вирус. Внутри содержится лабораторный вирус, но на поверхности находятся антигены того патогена, против которого у вакцинированных людей должен выработаться иммунитет.
«Для создания вакцины против гриппа нужны два ключевых компонента: сам вирус и куриные эмбрионы, где он будет размножаться. В период производства на завод «ФОРТ» ежедневно поступает более 160 тысяч штук яиц», — рассказывает генеральный директор предприятия Павел Вандышев.
Лабораторный контроль качества / ©Пресс-служба «Нацимбио»
Все эмбрионы тщательно овоскопируют — «просвечивают», чтобы отбраковать непригодные. Яйцо не годится для размножения вакцинного штамма, если оно зараженное, неоплодотворенное, если эмбрион погиб или на скорлупе есть трещины. Подходящие образцы должны отлежаться в контейнерах 18 часов — за это время эмбрионы примут правильное положение.
На предприятии внедрен автоматизированный комплекс подготовки и обработки биоматериалов. Производственная мощность позволяет принимать до 250 тысяч куриных эмбрионов в сутки. Затем эмбрионы дезинфицируют и заражают — делается это на специальной автоматической роботизированной линии. Каждый штамм вируса вводят отдельно в разные эмбрионы.
Инактивация вируса в центрифугах / ©Пресс-служба «Нацимбио»
Так можно размножать живой вирус практически бесконечно — в зависимости от потребностей в вакцине и производственных мощностей предприятия. Когда произведено заражение промышленной партии, и в эмбрионах происходит развитие вируса, специалисты проводят многочисленные этапы контроля качества.
В полупродукте, полученном из зараженных эмбрионов, много вируса, но это еще далеко не вакцина. На следующем этапе начинается самое сложное и интересное. Задача вакцины — вызвать иммунную реакцию, но так, чтобы у человека не развилась инфекция. Поэтому живые вирусы должны быть убиты и разрушены.
Конвейерный цех по производству вакцин от гриппа / ©Пресс-служба «Нацимбио»
В результате обработки специальными химическими реагентами вирус уничтожается и полностью расщепляется на части. В готовой вакцине полностью отсутствуют живые единичные вирусы.
В итоге получается инактивированная расщепленная вакцина. Далее она проходит многоступенчатую систему очистки, включающую ультрафильтрацию, а также седиментацию в уникальных высокоскоростных центрифугах, чтобы удалить все посторонние примеси.
Одна вакцина — 400 проверок
Когда очистка завершена, получаются моновалентные вакцины — каждая против своего штамма, содержащая не менее 15 мкг антигена. Теперь их нужно смешать, чтобы получить поликомпонентную вакцину: трех- или четырехвалентную. В четырехвалентной вакцине, которую делают на заводе «ФОРТ», всего содержится 60 мкг вирусов — по 15 на каждый штамм, как и рекомендует ВОЗ.
Далее готовая вакцина поступает в цех по розливу препарата. Автоматические роботизированные линии могут разливать препарат как в одноразовые предварительно заполненные шприцы, так и во флаконы. Вакцину, о которой идет речь, к примеру, разливают сразу в предзаполненные шприцы. Тут же происходит еще один контроль качества: в зоне инспектирования и этикетирования каждая партия вакцины проходит производственные и качественные проверки. Шприцы просвечивают камерами. Необходимо убедиться, что в каждом шприце строго нужная доза препарата, нет брака, трещин и прочих повреждений.
Упаковка готовой вакцины / ©Пресс-служба «Нацимбио»
«Всего во время производственного цикла отдельно взятой вакцины проводится порядка 400 контролей качества полупродуктов, сред, сырья и готовой продукции. Качество — наш безусловный приоритет», — отмечает Павел Вандышев. На шприцы, прошедшие контроль, наклеивают этикетки. Другие машины собирают картонные упаковки — туда помещают шприцы и инструкцию.
За сутки «ФОРТ» способен выпускать до 500 тысяч доз готовой продукции. В случае с нашей вакциной медработники сразу получают шприц с нужной дозой — остается только ввести. Это очень удобно, не нужно отмеривать дозировки, разбавлять, а значит, сводится к минимуму вероятность ошибок. Благодаря предзаполненным шприцам, прививочный кабинет может быстро обслужить большой поток пациентов.
Установка по производству противогриппозной вакцины / ©Пресс-служба «Нацимбио»
«Ростех и Marathon Group выпустили на рынок вакцину в рамках перехода на квадривалентные вакцины — эта стратегия для профилактики гриппа сегодня реализуется на государственном уровне. Это, без преувеличения, инновационный продукт мирового уровня, который защищает сразу от четырех штаммов вируса.
Для такой вакцины требуется больше действующего вещества, поэтому мы модернизируем производственные мощности. В результате к осенней прививочной кампании сможем увеличить выпуск новейшей вакцины с 5,5 до 30 млн доз. А к 2021 году объем ежегодной партии планируется довести до 50 миллионов доз», — говорит исполнительный директор Госкорпорации Ростех Олег Евтушенко.
Холод — залог успеха
Все усилия производителя могут пойти насмарку, если при доставке вакцин в медицинское учреждение не соблюдать специальных условий. Дело в том, что вакцины очень чувствительны к перепадам температуры, и при нагревании или охлаждении они теряют свои свойства. Поэтому хранение и транспортировка вакцин осуществляются в соответствии с системой «холодовой цепи».
Центр технологичного производства вакцины от гриппа / ©Пресс-служба «Нацимбио»
Чтобы минимизировать риск нарушения температурного режима, авиатранспортом вакцину доставляют в клиники в специальных современных термоконтейнерах. Они могут автономно поддерживать нужную температуру в течение недели. Автотранспортом вакцины доставляются в специализированных изотермических фургонах, оборудованных холодильно-обогревательной установкой для поддержания необходимого температурного режима и чувствительными термодатчиками для контроля температуры при доставке.
Холдинг «Нацимбио», основной поставщик вакцин для НКПП в России, наладил систему бесперебойных поставок по всей стране. Каждую партию вакцин сопровождают GPS-трекеры, позволяющие отслеживать местонахождение груза в реальном времени на всем протяжении доставки. Это гарантирует сохранность и высокое качество препаратов.
Вакцина на конвейере / ©Пресс-служба «Нацимбио»
Благодаря широкой вакцинации населения сезон гриппа 2019-2020 в России прошел благополучно. Согласно мониторингу НИИ Гриппа имени А. А. Смородинцева в 2020 году регистрировалась низкая заболеваемость гриппом, а до февраля эпидемический порог практически ни в одном регионе не был превышен, несмотря на довольно теплую и благоприятную для вируса зиму.
На страже нацбезопасности
Противогриппозные вакцины не обязательно производить «с нуля» на территории России. Нужные антигены можно купить и за рубежом. Тем не менее, предприятия в контуре управления холдинга «Нацимбио» — «ФОРТ» и «Микроген» реализуют полный цикл производства в нашей стране. Это важно для национальной безопасности. Ежегодно возникает дефицит вакцин во всем мире. Например, в начале октября 2019 года стало известно, что иностранные производители задерживают поставки вакцины от гриппа в Россию и переносят их на ноябрь. В таких ситуациях зависимость от зарубежного производства ставит под угрозу здоровье и даже жизнь людей.
Предварительно заполненные шприцы на конвейере / ©Пресс-служба «Нацимбио»
Сегодня Россия входит в семерку стран, где есть полный цикл производства собственных четырехвалентных вакцин против гриппа. К 2022 году холдинг «Нацимбио» госкорпорации Ростех планирует войти в пятерку крупнейших мировых производителей главного компонента противогриппозных вакцин. В течение нескольких лет выпуск этого компонента в нашей стране увеличится втрое — с 1,6 до 5 килограммов в год.
Одно из главных преимуществ собственного создания и производства вакцин — это развитие отечественной науки. Ученые, разработчики, научные коллективы активно работают в области вакцинологии и ее развития в России. В связи с этим, накопленный опыт позволит обеспечить государство новыми вакцинами необходимыми для здравоохранения и биологической безопасности страны.
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl + Enter.
Ростех — российская государственная корпорация, созданная в конце 2007 года для содействия в разработке, производстве и экспорте высокотехнологичной промышленной продукции гражданского и военного назначения. В её составе более 700 организаций, из которых сформировано 14 холдинговых компаний. 11 из них — в оборонно-промышленном комплексе, 3 — в гражданских отраслях промышленности, а также более 80 организаций прямого управления.
- М.П. Киселева, З.С. Шпрах, Л.М. Борисова и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение I // Российский биотерапевтический журнал. 2015. № 2. С. 71-77.
- Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Eudragit® E PO as a complementary material for designing oral drug delivery systems with controlled release properties: comparative evaluation of new interpolyelectrolyte complexes with countercharged Eudragit® L 100 copolymers. Molecular Pharmaceutics. 2013; 10(7): 2630–2641. DOI: 10.1021/mp4000635.
- Мирский, «Хирургия от древности до современности. Очерки истории.» (Москва, Наука, 2000, 798 с.).
- https://rostec.ru/news/kak-sozdaetsya-vaktsina-ot-grippa-ot-yaytsa-do-shpritsa/.
- https://naked-science.ru/article/column/virus-ne-projdet-kak-delayut-vaktsiny-ot-grippa.
- Patil H., Tiwari R. V., Repka M. A. Recent advancements in mucoadhesive floating drug delivery systems: A mini-review. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2016; 31: 65–71.DOI: 10.1016/j.jddst.2015.12.002.
- Guardia, «La Médecine à travers les âges».
- Мирский, «Медицина России X—XX веков» (Москва, РОССПЭН, 2005, 632 с.).
- Renouard, «Histoire de la medicine» (П., 1948).
