Авторы: Гуреева Ольга, Vincent R. Racaniello
2.1. Прикрепление вируса к клеткам
Мы кратко рассмотрели структуру вирионов гриппа и процесс кодирования вирусными РНК одного и более белков. Теперь обратимся к размножению вирусов гриппа.
Вирусы — это исключительно внутриклеточные паразиты, они не могут воспроизводиться вне клетки. Появление новых инфекционных частиц должно протекать внутри клетки. Войдя в клетки, вирусы начинают паразитировать в структуре хозяина для воспроизводства вирусного потомства. Все события, происходящие в инфицированной вирусом клетке, называются инфекционным циклом, или вирусной репликацией. Вирусологи искусственно разделяют инфекционный цикл на несколько стадий, чтобы проще было его изучить. Эти стадии включают прикрепление и вхождение вириона, трансляцию мРНК в белок, репликацию генома (создание большего количества РНК или ДНК), скопление новых частиц и выход частиц из клетки. Мы рассмотрим каждую из названных стадий, а затем обсудим, как вирус гриппа инфицирует нас и вызывает болезнь.
Остановимся на первой стадии — прикреплении вириона к клетке. Возьмем обычную клетку, с которой, я уверен, знаком каждый. Но не будет лишним повториться.
Рисунок 8.
Вы можете видеть, что у клетки есть существенная преграда для проникновения в нее чего бы то ни было — цитоплазматическая мембрана. Вирусы задействуют различные механизмы для преодоления этого препятствия. Но объединяющим для них является то, что вирионы должны прежде всего прикрепиться к рецептору на цитоплазматической мембране для проникновения в клетку. Для каждого вируса имеется специфический рецептор, к которому он прикрепляется, и в свою очередь есть особенный вирусный белок, который прикрепляется к клеточному рецептору. На рис. 9 показан вирион гриппа, прикрепляющийся к его клеточному рецептору.
Рисунок 9.
Можно увидеть индивидуальные «шипы» на вирионе, подходящие к клеточной структуре. Вирусные шипы гриппа, прикрепляющиеся к клеточному рецептору, называются белком HA — гемагглютинином. Клеточный рецептор представляет собой сиаловую кислоту — небольшого объема сахар, прикрепленный ко множеству различных белков на поверхности клетки. На рис. 10 показано, как выглядит сиаловая кислота.
Рисунок 10.
Слева показан клеточный белок, прикрепленный к цитоплазматической мембране. Снизу изображена внутренняя часть клетки — цитоплазма. Часть белка пересекает мембрану, и также видны части цитоплазматической и внеклеточной сторон. Сферы — это сахара, прикрепленные ко множеству белков (белок + сахар = гликопротеин). Сиаловая кислота всегда является последним сахаром в цепи, которая прикрепляется к белку. Справа показана химическая структура сиаловой кислоты; следующий сахар (справа) — галактоза. Вирионы гриппа прикрепляются к клеткам, когда HA захватывает очень маленькую сиаловую кислоту.
Сахар в сравнении с HA в действительности очень мал — он подходит к небольшому кармашку на острие шипа. На рис. 11 изображена молекулярная модель, демонстрирующая, как HA прикрепляется к аналогу сиаловой кислоты. Шаровидный конец HA показан в верхней части рис. 11. Маленькие красные и белые сферы показывают места будущего прикрепления сиаловой кислоты — кармашки на верхнем конце HA.
Рисунок 11.
Мы показали, как вирион гриппа пристыковывается к поверхности клетки. Он сидит там достаточно прочно, но он все еще снаружи клетки. Дальше мы рассмотрим, как он проникает внутрь, точнее, как вирусные РНК проникают в клетку.
2.2. Прикрепление вируса гриппа к клеткам: роль различных сиаловых кислот
Мы уже видели, что прикрепление всех штаммов вируса гриппа A требует сиаловых кислот. Однако существует большое количество химически отличных друг от друга сиаловых кислот, и штаммы вируса гриппа в зависимости от этого меняются в своем подобии. Эти различия могут определять, какой вид животного будет инфицирован.
Из примера ниже видно, что сиаловая кислота прикреплена к галактозе сахара при помощи так называемой связи альфа(2,3). Это означает, что атом углерода в позиции номер 2 гексозы сиаловой кислоты присоединяется посредством атома кислорода к углероду в позиции 3 гексозы галактозы.
Рисунок 12.
Штаммы вируса птичьего гриппа присоединяются предпочтительно к сиаловым кислотам, прикрепленным к галактозе посредством связи альфа(2,3). Это главная сиаловая кислота на эпителиальных клетках пищеварительного тракта утки. Напротив, штаммы вируса гриппа человека предпочтительно прикрепляются к сиаловым кислотам, присоединенным к галактозе посредством связи альфа(2,6). Это основной тип сиаловой кислоты, представленной в эпителиальных клетках дыхательного тракта человека. Прикрепленные посредством альфа(2,3), сиаловые кислоты находятся на реснитчатых эпителиальных клетках, которых меньшинство в дыхательных путях человека, а также на некоторых эпителиальных клетках нижних дыхательных путей.
Эта рецепторная специфичность имеет различные последствия при заражении человека штаммами вируса птичьего гриппа. Например, высокопатогенные вирусы птичьего гриппа H5N1 размножаются лишь в ограниченном количестве в дыхательных путях человека благодаря присутствию некоторых клеток с сиаловыми кислотами, прикрепленными посредством связи альфа(2,3). Однако для эффективной передачи от человека к человеку необходимо, чтобы вирусы птичьего гриппа распознавали сиаловые кислоты, использующие связь альфа(2,6). В соответствии с этой гипотезой результаты исследований ранних изолятов вируса гриппа пандемий 1918, 1957 и 1968 гг. предполагают, что эти вирусы предпочтительно распознавали сиаловые кислоты, прикрепленные связью альфа(2,6).
Эпителиальные клетки трахеи свиньи производят сиаловые кислоты, присоединенные как связью альфа(2,3), так и связью альфа(2,6). Предполагают, что именно поэтому свиньи могут быть инфицированы штаммами и вируса птичьего гриппа, и гриппа человека и служить «миксером» для производства новых вирусов. Однако П. Пэлис (Peter Palese) высказывает сомнения по этому поводу в «The Great Influenza» Джона Бэрри:
«Доктор Питер Пэлис … рассматривает теорию «смесителя» как необязательную для объяснения антигенной изменчивости: «В равной степени может быть, что коинфекция вирусом птиц и человека у людей в одной клетке легкого может вызывать вирус… Нет причин тому, что смешивание не может произойти в легком, будь то свинья или человек. Неочевидно, что рецепторы сиаловой кислоты тех типов отсутствуют у других видов. Неочевидно, что те рецепторы птиц на самом деле отличаются от рецепторов человека, и с одной единственной заменой аминокислоты вирус может существовать еще лучше в другом хозяине»».
Рекомендуемая литература.
- Ito T, Couceiro JN, Kelm S, Baum LG, Krauss S, Castrucci MR, Donatelli I, Kida H, Paulson JC, Webster RG, &Kawaoka Y (1998). Molecular basis for the generation in pigs of influenza A viruses with pandemic potential. Journal of Virology, 72, 7367-7373.
- Matrosovich M, Tuzikov A, Bovin N, Gambaryan A, Klimov A, Castrucci MR, Donatelli I, &Kawaoka Y. (2000). Early alterations of the receptor-binding properties of h2, H2, and H3 avian influenza virus hemagglutinins after their duction into mammals. Journal of Virology, 74, 8502-8512.
2.3. Вхождение вирусных РНК гриппа в клетки
В последнем разговоре мы оставили нетронутый вирион на поверхности клетки. Следующая стадия — вхождение вирусной генетической информации (для вируса гриппа — это индивидуальные сегменты РНК) в клетку для получения возможности размножения. Механизм, проиллюстрированный на рис. 13, включает в себя стадию, на которой вирус становится мишенью для противовирусных адамантанов.
Рисунок 13.
Процесс вхождения вируса гриппа в клетки — наиболее понятный из всех известных механизмов проникновения вирусов. После прикрепления вириона к сиаловой кислоте, имеющей рецепторы на поверхности клетки, вирус-рецепторный комплекс входит в клетки посредством эндоцитоза — процесса, в ходе которого клетки обычно берут молекулы из внеклеточной жидкости. Пока эндосомальные везикулы, содержащие частицы вируса, движутся к ядру клетки, их pH понижается. Это изменение в pH завершает клеточный канал, закачивающий протоны (H+) в везикулу. Когда эндосомальная pH достигает 5,0, вирусный белок HA подвергается конформационной перестройке. Это изменение подвергает пептид слияния на HA короткой гидрофобной последовательности, вставляющей его в эндосомальную мембрану, которая от этого сливается с вирусной оболочкой. Когда это происходит, вирусные РНК проникают в цитоплазму. Затем они транспортируются в ядро клетки, где начинается размножение.
В вирионе гриппа вирусные РНК не оголены, поскольку к ним прикреплены вирусные белки, включая белок M1. Этот белок образует оболочку, лежащую в основе липидной мембраны вириона. К сожалению, если вирусные РНК прикрепляются к белку M1, когда выходят из вириона, они не могут достичь ядра. Для решения этой проблемы вирион гриппа имеет в своей мембране несколько копий белка, называемого M2. Этот вирусный белок образует канал в мембране, который активно закачивает протоны из эндосомы во внутреннюю часть вириона. Данные протоны понижают pH внутри вириона, освобождая вирусные РНК от M1. В этом случае РНК могут войти в ядро.
Ионный канал M2, являющийся мишенью для противовирусных адамантанов, показан на рис. 14. Эти образования забивают канал и не позволяют протонам закачиваться в вирион. В присутствии адамантанов вирусным РНК нужно прикрепляться к M1, отчего они не могут достичь ядра. Поэтому вирусная репликация подавляется. Устойчивость к адамантанам возможна при изменении в аминокислотах, прокладывающих канал M2. Такие изменения не дают лекарству забить канал.
Рисунок 14.
2.4. Расщепление HA — необходимое условие для инфективности
Гемагглютинин (HA) вируса гриппа — это вирусный белок, который прикрепляется к клеточным рецепторам (см. 2.1.). HA также играет важную роль во вхождении вирусной РНК в клетку, вызывая слияние вирусной и клеточной мембран. HA должен быть разделен клеточными протеазами, чтобы стать активным в качестве белка слияния.
HA на вирионе гриппа является триммером — он создан из трех копий полипептида HA. Сайт расщепления для протеаз клетки на белке HA расположен рядом с вирусной мембраной.
Рисунок 15.
На рис. 15 сферический конец белка HA, который прикрепляется к рецепторам клетки, изображен сверху, а вирусная мембрана — снизу. Для наглядности помечен только сайт расщепления HA. Нерасщепленная форма белка называется HA0; после расщепления клеточным ферментом образуются два белка, называемые HA1 (синий) и HA2 (красный). Две субъединицы остаются вместе на поверхности вирусной частицы. Новая амино(N)-концевая область HA2, образовавшегося при расщеплении, содержит последовательность гидрофобных аминокислот, называемых пептидом слияния. Во время вхождения вируса гриппа в клетки пептид слияния вставляется в эндосомальную мембрану и вызывает слияние вирусной и клеточной оболочек. Следовательно, вирусные РНК гриппа могут войти в цитоплазму. Процесс слияния описан в предыдущем параграфе.
Если белок HA не расщеплен, чтобы образовать HA1 и HA2, слияния не происходит. Поэтому вирусы гриппа с нерасщепленным HA не заразны. Расщепление вирусного HA происходит после того, как вновь синтезированные вирионы выходят из клетки. Вирусы гриппа эффективно размножаются в яйцах из-за присутствия протеазы в аллантоисной жидкости, способной расщеплять HA. Однако репликация многих штаммов вируса гриппа в культурах клеток требует добавления в среду соответствующей протеазы (как привило, трипсина).
У людей репликация вируса гриппа ограничена дыхательными путями, потому что это единственный участок, где производится протеаза, расщепляющая HA. Однако белок HA высокопатогенных штаммов H5 и H7 вируса птичьего гриппа может расщепляться протеазами, производимыми во многих различных тканях. В результате эти вирусы способны размножаться во многих органах птиц, включая селезенку, печень, легкие, почки и мозг. Это свойство объясняет способность штаммов H5N1 вируса птичьего гриппа размножаться вне дыхательных путей человека.
Подобно белкам HA высокопатогенных вирусов H5 и H7, HA штамма вируса гриппа 1918 г. может также расщепляться повсеместно присутствующими клеточными протеазами. Следовательно, вирус может размножаться в культурах клеток без добавления трипсина.
Белки HA H5 и H7 имеют множество основных аминокислотных остатков на сайте расщепления HA1-HA2, которые делают возможным расщепление посредством широко представленных протеаз. Но HA вируса гриппа h2 1918 г. не обладал этим свойством. Также N1 1918 г. не был в состоянии привлечь протеазы, которые расщепляли бы HA, т. е. не было механизма, позволяющего штамму A/WSN/33 вируса гриппа размножаться в клетках без трипсина. Понимание того, как белок HA вируса h2 1918 г. мог быть расщеплен протеазами — основной в понимании высокой патогенности данного штамма.
Рекомендуемая литература.
Chaipan, C., Kobasa, D., Bertram, S., Glowacka, I., Steffen, I., Solomon Tsegaye, T., Takeda, M., Bugge, T., Kim, S., Park, Y., Marzi, A., &Pohlmann, S. (2009). Proteolytic Activation of the 1918 Influenza Virus Hemagglutinin Journal of Virology, 83 (7), 3200-3211 DOI:10.1128/JVI.02205-08.
опубликовано 24/01/2014 14:55
обновлено 24/01/2014
— ОРЗ, Инфекционные болезни, Инфекционные болезни
Вирус гриппа: подробности личной жизни
Возможность наблюдать и изучать множество самых разных микроорганизмов появилась благодаря изобретению микроскопа: это революционное событие неизмеримо расширило границы мира живых существ. Развитие технического прогресса и появление электронной микроскопии сделало доступным наблюдение и изучение «интимных» подробностей жизни самых мелких и поразительных организмов — вирусов. Наш сегодняшний «герой» — вирус гриппа, ежегодно убивающий на Земле до полумиллиона человек. Оказывается, его поразительная устойчивость к различным терапевтическим воздействиям связана с тем, что основные фазы цикла воспроизводства этого вируса проходят в самом защищенном месте зараженной клетки — ее ядре
Электронная микроскопия является единственным методом прямой визуализации вирусов — «наноорганизмов», размеры которых лежат в диапазоне от 20 до 250-300 нм. Очевидно, что столь малые размеры жестко ограничивают набор структурных компонентов организма: вирусы, по сути, представляют собой наследственный материал (ДНК или РНК), упакованный в белковый «чехол» разной степени сложности. Такая частица (вирион) в воде, воздухе или на поверхности предметов ведет себя как неживое образование, поэтому споры о том, являются ли вирусы «живыми», до сих пор не утихают.
Как только вирион встречается с подходящей клеткой, включается сложнейшая программа воспроизводства вируса, программа паразитизма на генетическом уровне. Проникнув в клетку, вирус «переключает» работу ее макромолекулярных систем на синтез вирусных молекул. Вирус эксплуатирует все без исключения клеточные структуры, которые обеспечивают не только синтез вирусных белков и нуклеиновых кислот, но и формирование вирусного потомства. Зараженная клетка помимо воспроизводства обеспечивает паразиту еще и надежную защиту.
Единственной возможностью остановить развитие инфекции в организме является уничтожение зараженных клеток, с чем может справиться сам организм, и что является чрезвычайно сложной задачей для разработчиков противовирусных препаратов. Решение этой задачи невозможно без изучения тонких деталей вирус-клеточного взаимодействия. В процессе своего воспроизводства вирусы используют разные структуры клетки и механизмы разной степени сложности. Так, аденовирусы формируются в ядре клетки путем самосборки, в результате которой образуются гексагональные частицы, а вирус кори «одевает» свою нуклеиновую кислоту и белки плазматической мембраной клетки.
Вирус гриппа, как и многие другие вирусы, проникает в клетку различными способами, механизмы которых до конца не изучены. И все же с помощью электронной микроскопии мы можем «воочию» увидеть многие «интимные» подробности жизни вируса в зараженной клетке.
«Анфас и в профиль»
Внешне вирус гриппа выглядит как пузырек или вытянутая палочка. Под мембранной оболочкой скрывается необычный РНК-геном, состоящий из восьми отдельных частей. Поверхность щетинится шипиками, представляющими собой наружные части встроенных в мембрану белков — гемагглютинина и нейраминидазы. Именно молекулы этих двух гликопротеинов ответственны за связывание вирусной частицы с рецепторами клетки-хозяина.
В соответствии с «классическими» представлениями, верхняя часть молекулы вирусного гемагглютинина связывается с гликопротеинами и гликолипидами плазматической мембраны клетки, а именно — с остатками сиаловых кислот, находящихся обычно на концах боковых цепей этих молекул.
Интересно, что вирусы гриппа человека присоединяются к сиаловым кислотам, содержащим альфа-2,6-галактозную связь, тогда как вирусы гриппа птиц — к кислотам с альфа-2,3-галактозной связью (высокая специфичность связывания обусловлена наличием в определенном месте молекулы вирусного гемагглютинина аминокислот лейцина или глутамина). В клетках трахеи свиньи присутствуют сиаловые кислоты обоих типов, поэтому свиньи могут быть инфицированы как вирусами гриппа птиц, так и человека. Этот факт служит основанием считать свинью своего рода «сосудом Пандоры», где образуются новые, опасные для человека разновидности вируса гриппа.
Опасные связи
Итак, первый шаг сделан: вирус связался с клеточными рецепторами. В месте связывания образуется углубление плазматической мембраны, края которого затем смыкаются, и вирус оказывается в полости так называемого эндоцитозного пузырька. Вообще эндоцитоз является процессом, обычным для клеток высших организмов, которые с помощью этого механизма поглощают крупные молекулы. Вирус, таким образом, эксплуатирует транспортную систему клетки, причем делает это «на законных основаниях»: «билетом» служит сам факт связывания с клеточными рецепторами.
Первым сортировочным узлом эндоцитозного транспортного потока является эндосома — мембранный пузырь с выростами и мелкими пузырьками внутри. Несмотря на свою видимую простоту, эндосома осуществляет в клетке сложные логистические функции: она «опознает» и сортирует попавшие в нее макромолекулы, направляя их по тому или иному метаболическому пути. Однако вирусу это совершенно не нужно — он сам «знает», что делать дальше. Пользуясь тем, что внутри эндосомы среда кислая, вирусная оболочка плотно «прижимается» к мембране эндосомы и сливается с ней. В результате вирусная РНК попадает в цитоплазму — всего через полчаса после того, как вирус связался с поверхностью клетки. Кстати, препараты группы ремантадина воздействуют именно на стадию «раздевания» вируса гриппа, блокируя слияние вирусной оболочки с мембраной эндосом.
Добавим, что на стадии проникновения в клетку вирус гриппа использует еще и разные пути эндоцитоза, что повышает воздействие инфекции и позволяет с большей вероятностью избежать атаки иммунной системой.
Под надежной «крышей»
Вирусный геном проник в цитоплазму, теперь ему предстоит путь к месту его репликации (размножения) — прямиком в ядро клетки. Репликация в клеточном ядре — редкое явление среди вирусов с РНК-геномом. И хотя ядро — самое защищенное место в клетке, и каким-то образом вирус гриппа научился использовать самую надежную «крышу».
Попасть туда непросто: клеточное ядро надежно изолировано от окружающей цитоплазмы, и все транспортируемые молекулы проходят строгую «проверку документов» у входа в ядерные поры. В качестве «пропуска» вирусу служит закодированная в его геноме особая сигнальная последовательность нуклеотидов, идентичная клеточной.
И вот РНК вируса уже в ядре, под надежной защитой. Здесь следует отметить еще одну интересную особенность нашего «героя»: его РНК имеет так называемую негативную полярность и не способна сама по себе служить матрицей для синтеза дочерней вирусной РНК (будущего вирусного генома) и мРНК (матрицы для синтеза вирусных белков).
Поэтому в ядре зараженной клетки на матрице вирусной (-)РНК сначала образуются две формы с положительной полярностью (+)РНК. Первая — комплементарная вирусная (+)РНК, которая впоследствии служит шаблонном для синтеза дочерней (-)РНК. Вторая — информационная вирусная (+)РНК, которая после сложной цепи превращений с участием клеточных ферментов транспортируется в цитоплазму клетки для будущего синтеза вирусных белков. Разумеется, все эти перемещения также обеспечиваются транспортными системами клетки.
Вот теперь все основные детали для конвейера по производству миллионов вирусных клонов готовы.
Клеточная фабрика
В соответствии с законами клетки синтез мембранных белков будущих вирусов происходит на цепочках рибосом (клеточных белковых «фабрик»), закрепленных на шероховатой эндоплазматической сети — транспортной внутриклеточной системе, состоящей из полостей и канальцев. Вирусные белковые заготовки затем переносятся еще в одну клеточную органеллу — аппарат Гольджи — где они, как и собственные белки клетки, подвергаются гликозилированию — присоединению определенных углеводных остатков.
Готовые молекулы мембранных вирусных белков гемагглютинина и нейраминидазы объединяются и в таком виде транспортируются к внешней границе клетки специальными транспортными пузырьками, которые обеспечивают включение вирусных молекул в особые участки плазматической мембраны — липидные рафты (кавеолы).
Остальные вирусные белки, предназначенные для формирования комплексов с наследственным материалом будущего вирусного потомства (-)РНК, синтезируются на свободных полирибосомах клетки, как и положено всем немембранным белкам. Нужно сказать, что в этом смысле вирус гриппа даже «терпит» некоторые неудобства — ведь белки накапливаются в цитоплазме, а сама (-)РНК — в ядре. Поэтому вирусные белки вновь прибегают к помощи клеточной транспортной системы и проникают в ядро, где объединяются с вирусной (-)РНК, формируя рибонуклеопротеиновые частицы (РНП). Последние можно увидеть с помощью электронного микроскопа: РНП представляют собой палочки с «петельками» на концах.
Таким образом, в ядре зараженной клетки образовалось множество копий вирусного генома; на мембране клетки «заготовлены» будущие шипики вирусных мембранных белков — осталось собрать вместе эти детали нашего конструктора. Следующий шаг — экспорт частиц РНП из ядра в цитоплазму и далее, к плазматической мембране клетки (механизмы этого процесса еще не изучены до конца).
На сборочном конвейере
Наступает финальный этап вирусной репродукции — формирование новых вирионов. Для того чтобы это произошло, необходимо, чтобы вирусный геном — все восемь частиц РНП, а также остальные вирусные белки, встретились в строго определенном месте.
Место встречи уже «назначено» — это липидные рафты, участки мембраны, в которые включены молекулы гемагглютинина и нейраминидазы, и которые послужат для вируса платформами для сборки и почкования. Удивительно, как частицы РНП «находят» дорогу к месту почкования будущего вируса: в последние годы появляется все больше доказательств наличия у каждого сегмента вирусного генома специфичных «упаковочных сигналов».
Итак, частицы РНП — главный компонент новых вирионов — доставлены к плазматической мембране и готовы к упаковке. Благодаря действию комплекса факторов плазматическая мембрана в участке сборки вирусной частицы искривляется — начинается почкование вириона. На поверхности клетки появляются выпячивания, которые затем отделяются от клетки, и вот уже «свежеиспеченные» вирусные частицы выходят в межклеточное пространство. Чтобы они не связались вновь с «родительской» клеткой, предусмотрен специальный механизм — нейраминидаза нового вируса как метелкой отщепляет рецепторы с поверхности клетки. Действие препаратов тамифлю и реленза направлено на блокирование нейраминидазы: они подавляют отделение вирусного потомства от клетки и, соответственно, уменьшают число зараженных клеток.
Каждая зараженная клетка вырабатывает огромное число вирусных частиц, причем далеко не все из них жизнеспособны — на «сборочном конвейере» всегда возникают перебои, а производство «комплектующих» не сбалансировано. Да и сама клетка не всегда в состоянии обеспечить работу своих синтетических и транспортных систем на должном уровне. Именно поэтому вирус гриппа, как и все другие вирусы, наиболее эффективно размножается в «здоровых» клетках, что хорошо известно вирусологам, работающим с клеточными культурами.
В организме вирусное потомство оказывается в слое слизи, покрывающей внутреннюю поверхность носоглотки, и человек, чихая и кашляя, распространяет вирус с капельками слизи. Клетки, естественно, пытаются защититься от агрессора, включая механизмы интерференции и апоптоза, однако эта защита, как правило, запаздывает, и паразит успевает размножиться и заразить новые клетки. Поэтому так важно применять препараты интерферона в первые сутки (а лучше — в первые часы заболевания), чтобы предотвратить массовое заражение клеток и остановить развитие заболевания.
Нужна ли вакцинация против гриппа?
Вирус гриппа имеет «особые отношения» с иммунной системой человека, отраженные в так называемом «феномене первичного антигенного греха» (парадокс Бёркита), открытого более 50 лет назад (Francis et al., 1953) и вновь подтвержденного в последние годы. Это явление аналогично «импритингу», известному из этологии (науки о поведении животных) — образованию чрезвычайно устойчивых следов в психике после однократного переживания (например, запечатлевание образа матери у детенышей).
Дело в том, что при заражении любым вариантом вируса гриппа (или при введении вакцины) наша иммунная система всегда будет вырабатывать защитные антитела не конкретно к этому вирусу, а к тому, который встретился ей когда-то впервые. И если вновь встреченный вирус не будет тождествен «запечатленному», эти антитела не только не защитят организм от инфекции, но могут резко осложнить ее течение. Это ставит принципиальный вопрос о целесообразности вакцинации против гриппа
Познакомившись со сложным взаимодействием вируса гриппа с отдельной клеткой, поражаешься той виртуозности, с которой этот паразит эксплуатирует клеточные системы.
Если же перейти на уровень организма, то здесь взаимодействие вируса с хозяином определяется множеством дополнительных факторов, которые могут привести, а могут и не привести к заболеванию. Главный из этих факторов — реакция иммунной системы, и споры о том, надо ли стимулировать эту реакцию вакцинацией, не только не утихают, но становятся со временем все более острыми.
Сегодня о вирусе гриппа и его биологических свойствах известно много, однако грипп до сих пор остается болезнью, которая «проходит за неделю при лечении, и за 7 дней — без него». Такая устойчивость этого заболевания, очевидно, обусловлена почти полной невозможностью терапевтически «вмешаться» в цикл воспроизводства вируса гриппа, столь надежно укрытого в самом «сердце» зараженной клетки.
Литература
Compans R.W., Dimmock N.J. An electron microscopic study of -cycle infection of chick embryo fibroblasts by influenza virus// Virology. 1969. V. 39. P. 499-515.
Harris A., Cardone G., Winkler D.C. et al. Influenza virus pleiomorphy characterized by cryoelectron tomography //PNAS. 2006. V. 103. P. 19123-19127.
Kim J.H., Skountzou I, Compans R, Jacob J. Original antigenic sin responses to influenza viruses// J. Immunol. 2009. V. 183. P. 294-301.
Leser G.P., Lamb R.A. Influenza virus assembly and budding in raft-derived microdomains: a quantitative analysis of the surface distribution of HA, NA and M2 proteins// Virology. 2005. V. 342. P. 215-227.
Matrosovich M., Matrosovich T., Uhlendorff J. et al. Avian-virus-like receptor specificity of the hemagglutinin impedes influenza virus replication in cultures of human airway epithelium// Virology. 2007. V. 361. P. 384-390.
Morris S.J., Nightingalea K., Smithb H. et al. Influenza A virus-induced apoptosis is a multifactorial process: Exploiting reverse genetics to eluci the role of influenza A virus proteins in virus-induced apoptosis// Virology. 2005. V. 335. P. 198-211.
Noda T., Sagara H., Yen A. et al. Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles// Nature. 2006. V. 439. P. 490-492.
В публикации использованы фотографии автора.
Автор выражает благодарность Ю. Спицыной и О. Таранову (ИХБФМ СО РАН) за помощь в обработке фотографий
- Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Eudragit® E PO as a complementary material for designing oral drug delivery systems with controlled release properties: comparative evaluation of new interpolyelectrolyte complexes with countercharged Eudragit® L 100 copolymers. Molecular Pharmaceutics. 2013; 10(7): 2630–2641. DOI: 10.1021/mp4000635.
- Мирский, «Хирургия от древности до современности. Очерки истории.» (Москва, Наука, 2000, 798 с.).
- Мустафин Р. И., Протасова А. А., Буховец А. В., Семина И.И. Исследование интерполимерных сочетаний на основе (мет)акрилатов в качестве перспективных носителей в поликомплексных системах для гастроретентивной доставки. Фармация. 2014; 5: 3–5.
- https://komarovskiy.net/lib/2-vxozhdenie-v-kletku.html.
- https://scfh.ru/papers/virus-grippa-podrobnosti-lichnoy-zhizni/.
- Харенко Е. А., Ларионова Н. И., Демина Н. Б. Мукоадгезивные лекарственные формы. Химико-фармацевтический журнал. 2009; 43(4): 21–29. DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-4-21-29.
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал 2010. № 1. С. 80.
