Почему грипп мутирует

Ученые раскрыли секреты эволюции самых заразных форм гриппа

ТАСС, 3 октября. Российские эволюционисты и их американские коллеги открыли новый фактор, который управляет эволюцией вируса гриппа и помогает ему постоянно обходить коллективный иммунитет человека, птиц и млекопитающих. Описание этого скрытого механизма опубликовал научный журнал Proceedings of the National Academy of Sciences.

Каждый год эпидемии гриппа уносят жизни десятков тысяч людей по всему миру, которые, как правило, вызываются различными штаммами вируса гриппа типа А. Они могут передаваться от человека к человеку благодаря гемагглютинину, особому белку его оболочки, который «цепляется» за особые углеводные выросты на поверхности клеток легких.

Благодаря вакцинам и тому, что люди быстро вырабатывают коллективный иммунитет к самой распространенной версии вируса, структура этого белка, а также еще одной важной молекулы, фермента нейраминидазы, постоянно меняется. В результате этого в природе возник своеобразный круговорот штаммов гриппа, которые сменяют друг друга каждый сезон.

Это вынуждает медиков постоянно создавать новые прививки, а ученые уже достаточно долго пытаются раскрыть механизмы работы этого цикла и найти способ его «взлома». Решение этой задачи поможет точнее предсказывать то, как будет выглядеть следующая эпидемия гриппа и заблаговременно готовиться к ее началу.

Группа российских эволюционистов и их зарубежных коллег под руководством Георгия Базыкина, биолога из Сколковского института науки и технологий и Института проблем передачи информации Российской академии наук, сделала большой шаг к решению этой проблемы, проследив за «взаимоотношениями» мутаций в двух ключевых белках вируса и иммунитетом его жертв.

Мутации на «пенсии»

В этом случае ученых интересовало не только то, как небольшие изменения в структуре гемагглютинина и нейраминидазы влияли на успешность заражения в текущий момент времени, но и то, как менялся этот показатель со временем. К примеру, вирус может стать слишком смертоносным, что ограничит его распространение, или слишком заметным для иммунитета, что также укоротит эволюционную «жизнь» этих мутаций и всего штамма в целом.

Чтобы найти ответ на этот вопрос, ученые собрали все известные образцы гриппа h2N1 и H3N2, включая «испанку» 1918 года и свиной грипп середины прошлого десятилетия, и изучили структуру тех частей их генома, которые кодируют два ключевых белка. Далее исследователи сравнили их между собой. Всего эволюционисты проследили за судьбой и распространением примерно четырех сотен точечных мутаций в гемагглютинине и нейраминидазе.

Это сравнение раскрыло две необычных тенденции. С одной стороны, оказалось, что мутации, возникающие в той части белков, которая непосредственно контактирует с клетками человека, постепенно «стареют». Как объясняют исследователи, это проявлялось в том, что со временем их заменяли другие вариации этих генов, менее знакомые коллективному иммунитету человека и животных. При этом подобные альтернативные мутации стали появляться все чаще. Это было особенно характерно для тех белковых звеньев, которые чаще всего атакует иммунитет.

При этом внутренние регионы белков менялись по иному принципу — чем дольше мутации «жили» внутри белка, тем выше был шанс того, что они появятся у новых поколений вируса. Как предполагают ученые, этот рост был связан с тем, что окружающие участки белков постепенно адаптировались к появлению нового, более выгодного варианта, и оптимизировали свою структуру и функции, повышая приспособленность всего вируса в целом.

Подобные различия, как считают ученые, обязательно нужно учитывать при прогнозировании курса эволюции вируса и подготовке к новым эпидемиям гриппа, что сейчас не делается. Это может объяснять то, почему разработчики вакцин далеко не всегда угадывают то, как будет выглядеть новый заразный штамм вируса. Это усложняет борьбу с ним и помогает гриппу заражать больше людей.

VIII Международная студенческая научная конференция
Студенческий научный форум — 2016

Текст работы размещён без изображений и формул.

Полная версия работы доступна во вкладке «Файлы работы» в формате PDF

Вирусы гриппа относятся к семейству Ortomyxoviridae, которое включает роды Influenza A, B, С. Вирусы гриппа А могут заражать человека, лошадей, свиней и птиц. Вирусы гриппа типов В и С опасны только для людей. К виду вирусов типа А определено некоторое количество подтипов, различающихся друг от друга собственными антигенами — гемагглютинином и нейраминидазой. Вирусы гриппа человека и звериных вида А поделены в 13 антигенных подтипов согласно гемагглютинину (Н1-Н13) и в 10 — согласно нейраминидазе (N1-N10) [4,5].

По данным ВОЗ, в 20-м и начале 21-го столетия в мире произошло несколько пандемий гриппа и до сих пор существует серьезная угроза новой, еще более опасной пандемии. В настоящее время (на декабрь 2015 года) продолжается заражение вирусом H7N9 в Китае.

У свиней распространенность заболевания при первичной вспышке может достигать 100%, а летальность зависит от условий содержания и санитарно-гигиенического состояния животноводческих помещений. Часто грипп осложняется вторичной микрофлорой, и летальность значительно возрастает [1].

У лошадей грипп, как правило, наблюдается в весенне-летний и осенний периоды. Зависит от условий содержания, заболеваемость колеблется от 10%, при плохих условиях содержания животных вспышки гриппа могут охватывать до 70 % поголовья с внушительным процентом (до 20 %) смертности молодняка [4].

У птиц вирусу гриппа подвержены очень многие домашние виды. Так же вирус гриппа одного вида птиц может передаваться другому. Заболеваемость составляет от 20 до 90% в зависимости от условий содержания. Экономический ущерб актуален в связи с проведением ветеринарно-санитарных и карантинных мероприятий, убоем переболевших и больных животных. Панзоотия птичьего гриппа в мире в 2005 г. нанесла ущерб, оцениваемый в 4 млрд. евро [2].

В основном, клиническая картина гриппа всех видов животных и птиц характеризуется повышением температуры, нарушением целостности слизистых оболочек, кашлем, выделениями из носа, снижением аппетита. Способ передачи — воздушно-капельный, воздушно-пылевой, реже — контактный [4].

Иммунопрофилактика гриппа не всегда эффективна из-за способности вируса к мутации [6].

Ортомиксовирусы являются суперкапсидными вирусами, средний размер вирионов от 80 до 120 нм. Вирионы имеют сферическую форму. Геном представлен однонитевой фрагментированной негативной РНК. Вирион имеет суперкапсид, содержащий выступающие над мембраной в виде выступов (шипов) два гликопротеида — гемагглютинин (H) и нейраминидазу (N) [3].

Антигенная изменчивость — характерная черта вирусов гриппа А и В. Изменчивость характерна на поверхностных антигенах вируса — гемагглютинине и нейраминидазе. Новые штаммы вирусов не связываются со специфическими антителами. Существует два механизма антигенной изменчивости: относительно небольшие изменения, который называется антигенный дрейф и сильные изменения, получившие название антигенный шифт [2].

Антигенный дрейф выражен точечными мутациями, меняющими структуру гемагглютинина. Главным регулятором эпидемического процесса при гриппе считается популяционный (коллективный) иммунитет. В результате его развития происходит отбор штаммов с модифицированной антигенной структурой против которых антитела менее эффективны. Это приводит к формированию штаммовых отличий, которые не уходят за границы подтипа. В результате антигенного дрейфа могут возникать эпидемии (частота — через каждые 1-3 года). Антигенный дрейф — происходит в период между пандемиями у всех типов вирусов (А, В и С) [3].

Антигенный шифт (сдвиг) — обнаружен у вирусов типа А. Шифт — это результат генетической рекомбинации, т.е. обмена генетической информации между вирусами человека и животных, попавших в одну клетку, который приводит к смене подтипа Н или N (а иногда — обоих). Такая изменчивость может привести к появлению новых вариантов вирусов, способных вызывать пандемию (частота — каждые 10-20-40 лет). За всю известную историю гриппа выделено только несколько антигенных фенотипов, вызывающих эпидемии гриппа у людей: h2N1, H2N2, H3N2. Вирусы А имеют наибольшую эпидемическую роль. У вирусов гриппа С отсутствует нейраминидаза, эти вирусы обычно вызывают более легкую клиническую картину.

Птиц считают первичными и основными хозяевами вирусов гриппа А, у которых в отличии от человека распространены вирусы со всеми 17 типами H и 10 типами N. Дикие утки — естественные хозяева вирусов гриппа А, у которых возбудитель находится в желудочно-кишечном тракте и не приносит хозяевам заметного ущерба. Вирусы проявляют свои патогенные свойства при переходе на других птиц и на млекопитающих. Среди млекопитающих наибольшее значение придают свиньям, которых считают промежуточным хозяином. Считается, вирус «смешивается» в организме свиней [3].

Библиографический список

1. Ветеринарная вирусология: учебник для студ. вузов по спец. 111201 «Ветеринария» / Р.Г. Госманов, Н.М. Колычев. — 2-е изд., перераб. и доп.. — М.: КолосС, 2006. — 304 с.

2. Вирусология: В 3-х томах. / Б. Филдс [и др.]. — М.: Мир, 1989. — 492 с.

3. Генетика вирусов гриппа: Пер. с англ. / Под редакцией П. Пейлиза, Д. У. Кингсбери. — М.: Медицина, 1986. — 336 с.

4. Инфекционные болезни животных / Б. Ф. Бессарабов, А. А. Вашутин, Е. С. Воротин и др.; Под редакцией А. А. Сидорчука. — М.: КолосС, 2007. — 671с.

5. На пути предсказательного конструирования пандемических вирусов гриппа типа А / О. И. Киселёв, Д. К. Львов // Вопросы Вирусологии. — 2012. — № 1 — C. 137-147.

6. Эволюционная изменчивость вируса гриппа А(H3N2) в период 2007-2012 гг. / Сируянова Э.В. [и др.] // Вопросы вирусологии. — 2012. — № 6 — С. 27-31.

«Изменение вируса гриппа может вызвать эпидемию»

Каждый год грипп «укладывает в постель» по меньшей мере 3 млн людей по всему миру. Даже вне эпидемии ежегодно он в среднем уносит жизни 250 тыс. человек. Причина — феноменальная изменчивость вируса. Несмотря на то, что ученые открыли вирус гриппа почти 100 лет назад, до сих остается загадкой, как он так быстро меняется и преодолевает межвидовые барьеры. Об истории вируса, его мутации и наиболее эффективном способе борьбе с гриппом и ОРВИ в интервью «Известиям» рассказал доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Николай Малышев, проработавший более 25 лет главным врачом инфекционной больницы №1 г. Москвы и одновременно главным внештатным специалистом по инфекционным болезням Департамента здравоохранения г. Москвы.

— Николай Александрович, мало кто знает об истории гриппа. Когда он был выявлен впервые?

— В 412 году до нашей эры Гиппократ впервые описал заболевание, очень похожее на грипп. Симптомы: высокая температура, интоксикация, насморк, кашель, отечность и боль в горле. При этом болезнь быстро распространялась. 200 лет спустя в Древнем Риме также была описана эпидемия заболевания, напоминавшая грипп. В средневековой Европе его называли итальянской лихорадкой. Возможно, грипп попал в Америку из Европы с экспедицией Христофора Колумба, что ознаменовалось гибелью почти всего коренного населения Антильских островов.

Возбудитель гриппа (позже его назвали вирусом гриппа типа А) был открыт в 1933 году сотрудниками Лондонского национального института медицинских исследований. Семь лет спустя Томас Френсис выделил от человека новый вирус гриппа, получивший название вируса гриппа В, а позднее Ричард Тейлор — вирус гриппа типа С. Штаммы вируса гриппа типа А поражают не только человека, но и широко распространены среди птиц, млекопитающих и даже рептилий. Распространение вируса гриппа В возможно только среди людей, вируса гриппа С — среди людей и свиней.

Фото: Depositphotos

Почти ежегодно регистрируются эпидемические подъемы заболеваемости гриппом, в нашем полушарии они приходятся на период с декабря по февраль. По данным ВОЗ, более миллиарда людей в год заболевает гриппом и другими ОРВИ, при этом у 3-5 миллионов развиваются тяжелые формы инфекции. Число смертей может достигать полумиллиона человек. В России до 30-40% населения ежегодно заболевает гриппом и другими ОРЗ. Экономический ущерб от заболеваемости ОРВИ (включая грипп) составляет около 77% общего ущерба от всех инфекционных болезней.

— Как вообще человек заражается гриппом? Что происходит после того, как вирус попадает внутрь организма?

— Грипп вызывают три типа вирусов: А, В, С. Самый распространенный и опасный — вирус гриппа А. Все его подвиды имеют общие особенности: на внешней поверхности вируса находятся белки гемагглютинин (Н) и нейраминидаза (N). В зависимости от них выделяются подтипы гриппа А — например, h2N1. Его характеризует сочетание гемагглютинина подтипа 1 и нейраминидазы подтипа 1. Всего в природе выявлено 18 различных подтипов гемагглютинина и 11 — нейраминидазы. Первый подобен ключу, открывающему клеточную мембрану, чтобы вирус мог войти в клетку, а второй — такой же ключ для выхода из нее.

Вирусы гриппа внедряются в клетки эпителия верхних дыхательных путей, размножаются внутри клеток, приводя к их гибели, продукты распада клеток попадают в кровоток и вызывают интоксикацию. Токсины приводят к нарушениям микроциркуляции и гемостаза, оказывают отрицательное воздействие на работу всех органов, включая печень, селезенку и почки, но, в первую очередь, страдает сердечно-сосудистая и нервная системы.

Грипп опасен частым развитием таких осложнений как отит, пневмония, цистит. На фоне острой вирусной инфекции может обостриться течение бронхиальной астмы, хронического бронхита и других хронических заболеваний.

В ответ на внедрение возбудителя в организме развивается ряд иммунологических реакций, в результате которых образовываются специфические иммуноглобулины, повышается активность Т-хелперов — лимфоцитов, и активно вырабатываются интерфероны.

— Как защитить себя от инфекции?

— Ученые лондонского национального института медицинских исследований в 1957 году открыли интерфероны (ИФН). Интерфероны — это биологически активные белки, которые синтезирует клетка в процессе защитной реакции. Они выступают медиаторами иммунитета, обладают антивирусным, иммуномодулирующим и другими эффектами, направленными на сохранение жизнедеятельности организма. Интерфероны оказывают противовирусное действие, блокируют размножение вирусных нуклеиновых кислот, что, в свою очередь, препятствует формированию вирусных белков.

Выработка интерферонов является механизмом врожденного иммунитета. В отличие от антител интерфероны подавляют в пораженных клетках внутриклеточные механизмы репродукции вирусов, при этом здоровые клетки к вирусам становятся невосприимчивыми.

Фото: Depositphotos

Насчитывается более 300 вирусов, которые вызывают респираторные заболевания. Наиболее опасен среди них вирус гриппа, способный вызывать эпидемии и пандемии. Каждый вирус обладает своим набором механизмов, позволяющим ему противостоять воздействиям иммунной системы хозяина. Против вируса гриппа созданы лекарственные препараты с мишенью действия непосредственно на вирус, так называемые препараты прямого противовирусного действия. Не представляется возможным создать против каждого респираторного вируса, которых, я повторюсь, более 300, отдельный эффективный прямой противовирусный лекарственный препарат. Но возможно защитить организм человека при помощи противовирусных препаратов непрямого действия, которые оказывают воздействие на организм человека и эффективны не только против вирусов гриппа, но и против множества других респираторных вирусов — это препараты интерферонов и индукторов интерферонов. Преимущество препаратов второй группы — физиологичность механизма действия. При их приеме организм для борьбы с вирусом сам выработает необходимое количество интерферонов. Кроме того, в отличие от препаратов, содержащих готовые, то есть экзогенные для организма ИФН, индукторы интерферонов не приводят к образованию антител против интерферонов.

В России зарегистрированы и применяются целый ряд индукторов интерферона, в число которых входит отечественный лекарственный препарат «Кагоцел». Его однократное введение обеспечивает образование и длительную, до 5 дней, циркуляцию эндогенных, то есть собственных, интерферонов на физиологическом уровне, что обеспечивает удобную схему приема. Курс профилактики гриппа и ОРВИ для взрослых проводится 7-дневными циклами: на протяжении 2 дней по две таблетки 1 раз в день, 5 дней перерыв. «Кагоцел» зарекомендовал себя как безопасный препарат, который может применяться как для плановой, так и для экстренной профилактики гриппа и ОРВИ. «Кагоцел» также показан для лечения гриппа и ОРВИ у взрослых и детей в возрасте от трех лет.

— Вирус гриппа типа А открыли почти 100 лет назад, однако до сих пор от гриппа ежегодно умирают десятки тысяч людей. Почему он по сей день так чрезвычайно опасен?

— У вируса гриппа А имеется множество подтипов: H7N7, например, встречается у лошадей, H5N3 — у чаек. Эпидемии среди людей вызывают подтипы, содержащие гемагглютинины h2, H2 или H3. Если в организм человека, птицы или млекопитающего (например, свиньи) проникает сразу два подтипа вируса гриппа, появляется возможность для реассортации (генетической рекомбинации) с появлением нового штамма вируса, который потом выделяется во внешнюю среду. Таким образом, это приводит к изменчивости возбудителя, а она, в свою очередь, к появлению более «злого» вируса.

Вирусы гриппа очень изменчивы. Частые мутации приводят к появлению новых штаммов, способных вызвать эпидемию и пандемию. Много опасений вызывает вирус так называемого птичьего гриппа А (H5N1), который уже стал причиной заболевания у порядка тысячи человек в 20 странах мира, несмотря на то, что заражение происходит при прямом контакте человека с птицами. Примерно в половине случаев заболевания человека птичьим гриппом приводят к смерти. Вирус птичьего гриппа распространяется по миру и в результате мутаций может приобрести способность передаваться от человека к человеку. Высокая скорость мутирования вирусов приводит к постоянному обновлению штаммов. Поэтому существует риск того, что штаммы вирусов, которые могут вызвать заболевание в текущем сезоне, будут в значительной мере отличаться от прошлогодних. Именно с мутацией вирусов связаны рекомендации по обязательной ежегодной вакцинации населения перед новым эпидсезоном.

Фото: Depositphotos

— Минздрав ежегодно призывает граждан проходить вакцинацию, однако люди до сих пор сомневаются в их эффективности.

— Специалисты рекомендуют обязательно прививать людей из групп риска, к которым, в первую очередь, относятся дети, пожилые люди, беременные женщины и пациенты с хроническими заболеваниями внутренних органов. Начиная с пандемии 2009-2010 годов, когда болели преимущественно молодые люди, появляется все больше сторонников необходимости вакцинации практически здоровых людей.

Практика и наблюдения показывают, что иммунизация — единственный научно обоснованный способ массовой профилактики гриппа, альтернативы которой пока не существует. Современные прививки позволяют предотвратить заболевание гриппом детей и взрослых до 90%. Ежегодно в начале весны ВОЗ делает прогноз по штаммам вирусов гриппа, которые будут преобладать в предстоящем эпидемическом сезоне, и дает рекомендации для создания вакцин.

Минимизировать возможность побочных реакций противогриппозных вакцин удалось после выведения из их состава консервантов. В настоящее время созданы и скоро будут использоваться четырехвалентные вакцины, включающие в своём составе одновременно по 2 штамма каждого из вирусов гриппа типов А и В, что повысит эффективность противогриппозных прививок.

— В последнее время много внимания уделяется гриппу, но что с остальными возбудителями респираторных вирусных инфекций? Они также опасны? По статистике, вирусы гриппа — это лишь 12-15% в общей структуре ОРВИ.

— Острые респираторные вирусные инфекции негриппозной этиологии, как и грипп, передаются воздушно-капельным путем. На сегодняшний день, как уже было отмечено ранее, существует более 300 возбудителей ОРВИ. Чаще всего острое респираторное заболевание вызывают риновирусы (30-50% случаев), примерно по 5% приходится на долю респираторно-синцитиального вируса, вирусов парагриппа и аденовирусов. Менее чем в 5% случаев заболевание обусловлено энтеровирусом, около 1% — метапневмовирусом, бокавирусом. Вирус гриппа, в зависимости от региона, обнаруживается у 1% — 10% заболевших. При возникновении острого респираторного заболевания только в 70 — 80% случаев удается определить возбудителя ОРВИ, у 20 — 30% заболевших возбудитель остается неизвестен. С одной стороны, это связано с тем, что не все возбудители вирусной инфекции ещё достаточно изучены, с другой стороны, с тем, что многим лечебным учреждениям пока широко недоступны лабораторные методы экспресс-диагностики определения возбудителей ОРВИ.

Грипп и ОРВИ — это очень серьезная медико-социальная проблема. В России из всей суммы выплат по случаям временной нетрудоспособности из-за инфекционного заболевания на долю гриппа и ОРВИ приходится до 90%. При этом, случаи заболевания регистрируются не только в холодное время года. Каждый второй человек ежегодно заражается гриппом или другой респираторной инфекцией. К лечению наши граждане, как правило, подходят безответственно: поздно обращаются к врачу, из-за чего противовирусная терапия оказывается не так эффективна.

Профилактика острой респираторной вирусной инфекции, в том числе индукторами интерферонов, позволяет подготовить организм к встрече с вирусом: человек либо не заболевает ОРВИ и гриппом, либо вирусная инфекция протекает в легкой форме, не давая осложнений.