Особый путь российских лекарств
Вот уже несколько лет одним из самых продаваемых в России противовирусных препаратов остаётся «Арбидол». Он даже популярнее, чем средства для повышения потенции. Если верить инструкции к лекарству, в 2012 году граждане нашей страны скупили его упаковок на 5 миллиардов рублей.
Его действующее вещество, умифеновир, синтезировали советские фармакологи из Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. Серго Орджоникидзе (сейчас ОАО «ЦХЛС-ВНИХФИ» в Москве) и ещё нескольких научных институтов в 1974 году. Продавать его как лекарство стали в 1988-м. Несмотря на столь почтенный возраст препарата, его эффективность проверяли только в СССР и Китае.
Наша страна во многих смыслах отличается от других. К сожалению, смыслы эти не всегда позитивные. В случае с лекарствами дело в том, что у нас плохо контролируется, какие препараты выходят на рынок. Если в США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (The Food and Drug Administration) тщательно следит за тем, какие препараты выходят на рынок, то у нас даже эксперты не могут разобраться, по каким правилам регистрируются лекарства. В России, в отличие от других стран, большинство лекарств продаётся без рецепта. И имеется огромное количество лекарств, эффективность которых толком не проверяли. В число таких препаратов входит и «Арбидол».
По современным правилам разработки лекарств, сначала надо понять, как молекула потенциального действующего вещества ведёт себя «в пробирке», с чем она реагирует, а с чем нет. Потом нужно протестировать её действие на культуры клеток. Следующий этап — животные. Обычно первыми используют мышей и крыс, потом — нечеловекообразных обезьян, например макак. На животных проверяют, какую максимальную дозу потенциального лекарства может выдержать организм, не ядовито ли оно в небольших дозах и какие побочные эффекты даёт.
Если вещество проходит доклинические испытания, его ждут испытания клинические, на сей раз на людях. Здоровые добровольцы некоторое время применяют потенциальное лекарство, чтобы ещё раз проверить его на вероятные побочные эффекты. Кроме того, вещество дают сотням больных и смотрят, насколько эффективнее оно справляется с болезнью по сравнению с «пустышкой» — плацебо. Если потенциальное лекарство оказывается достаточно эффективным и безопасным для людей, его разработчики могут рассчитывать на то, что их детище появится в аптеках. И даже после старта продаж лекарства его продолжают проверять в так называемых постмаркетинговых исследованиях. Люди, принимавшие новое средство, могут сообщить о его эффектах — как плохих, так и хороших — производителю.
В случае «Арбидола» всё происходит, по сути, в обратном порядке. Хотя в самой большой стране мира это самый продаваемый противовирусный препарат, ничего конкретного про эффективность этого средства не известно. На главной странице сайта, посвящённого «Арбидолу», большими буквами написано: «Всемирная организация здравоохранения включила «Арбидол» в перечень препаратов, обладающих прямым противовирусным действием».
Под этой надписью есть ссылка на сайт ВОЗ, где якобы так говорится. На поверку оказывается, что смысл действия ВОЗ был несколько другим. Умифеновиру присвоили отдельный код в международной классификации лекарств ATX. Эта система существует, чтобы было удобнее собирать информацию об использовании различных препаратов. Если вещество имеет код ATX, это не значит, что его эффективность или безопасность доказаны. По сути, занесение лекарства в ATX — признание того, что оно существует и используется, не более того.
Ну а поиск статей о клинических исследованиях умифеновира в крупнейшей базе научных статей по медицине PubMed выдаёт невразумительные результаты. По сути, за неполные 30 лет продажи «Арбидола» его «проверяли на вшивость» всего дважды, притом один раз — в Китае. Статья об этом вышла на китайском языке. Второе исследование проводят сейчас в России, и его окончательные результаты пока не известны. О нём — чуть ниже.
Зато в последние два года появилось несколько публикаций зарубежных учёных, которые наконец-то раскрывают потенциальный механизм действия умифеновира. Вообще говоря, с таких исследований и надо было начинать, и не где-то за океаном, а у нас, ведь наши же соотечественники данный препарат и разработали.
Потерянная резолюция
Не так давно русскоязычные медиа и соцсети шумели по поводу Меморандума о лженаучности гомеопатии, который разработала Комиссия по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований при президиуме РАН. Его авторы просят Минздрав «пересмотреть в свете актуальных научных данных принятые более 20 лет назад без достаточных оснований решения о внедрении гомеопатии в систему российского здравоохранения» и «вывести гомеопатические препараты из медицинского употребления в государственных и муниципальных лечебных учреждениях». Фейсбук-споры выявили много скрытых любителей гомеопатии и поссорили немало добрых друзей.
Однако мало кто помнит, что десять лет назад, в марте 2007 года, похожий документ составили в Академии медицинских наук (РАМН). В резолюции заседания президиума формулярного комитета РАМН от 16 марта 2007 года говорилось: «Формулярный комитет РАМН, поддерживая необходимость экстренных мер, предпринимаемых Правительством Российской Федерации по нормализации ситуации с лекарственным обеспечением населения страны, и осознавая свою сопричастность проблеме лекарственного обеспечения, предлагает:
Немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО (дополнительного лекарственного обеспечения. — Прим. ред.), устаревшие препараты с недоказанной эффективностью — церебролизин, триметазидин, хондроитинсульфат, винпоцетин, пирацетам, фенотропил, арбидол, римантадин, валидол, инозин, валокордин и др., в том числе отпускаемые без рецепта».
Помимо этого пункта в резолюции было ещё несколько, но тот, что процитирован выше, нам особенно важен. В нём говорилось, что медики предложили перестать выдавать «Арбидол», а также ноотропы и некоторые средства против нарушений работы сердца в рамках программы, обеспечивающей лекарствами льготников. Это не означало, что все перечисленные лекарства надо изъять из аптек, но кое на что указывало, а именно на недостаток сведений об эффективности всех этих препаратов. А неработающие лекарства сродни гомеопатии, только ещё хуже: их признаёт официальная медицина, их не выделяют как лженауку. То есть у «обычного пользователя», приходящего к врачу, эти препараты не вызывают никаких подозрений в отличие от сахарных шариков.
В списках средств для дополнительного лекарственного обеспечения за 2016 год числятся и пирацетам, и винпоцетин, и инозин, и церебролизин — средства для улучшения работы мозга. (Кстати, Лайф писал о неэффективности ноотропов в статье «Прокачай свой мозг: какие препараты помогут улучшить мышление и память»). Так что резолюция не произвела фармацевтической революции в России.
Никуда не делся и умифеновир. Его пребыванию в списке лекарств для льготников недавно нашли оправдание: результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРБИТР. Доктор медицинских наук, профессор Павел Воробьев, заместитель председателя формулярного комитета РАМН — того самого, что выдвинул резолюцию — в 2015 году в интервью «Московскому комсомольцу» отметил: «Противовирусные средства тоже бывают разные. По некоторым препаратам существует доказательная база. Например, появилось российское исследование АРБИТР, которое демонстрирует эффективность «Арбидола» в ряде случаев». Самое время разобраться, что это за исследование и что оно показало в отношении умифеновира, и показало ли вообще.
Рассудит АРБИТР?
Расшифруем, что означают слова «многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Под «многоцентровым» имеется в виду, что сразу в несколько медицинских исследовательских учреждений приходят больные, в нашем случае больные гриппом. «Двойное слепое исследование» предполагает, что никто не знает, кому дают настоящее лекарство, — ни пациенты, ни врачи. Ведь иначе все будут думать, что исследуемое лекарство окажется эффективнее «пустышки», а на деле так случается не всегда.
Итак, клиническое испытание эффективности «Арбидола» с двусмысленным названием АРБИТР началось в 2011 году. Информация о нём есть даже в американском реестре клинических испытаний на сайте clinicaltrials.gov. Правда, она не обновлялась с 2013 года. На российском сайте реестра лекарственных средств данных побольше. Там указано, что АРБИТР до сих пор идёт и закончится только 30 июня 2017 года. Соответственно, надо будет ещё около года ждать, пока результаты исследования обработают и выпустят по ним отчёты и научные статьи. Тогда-то можно будет понять, так ли эффективен «Арбидол», как про него пишут производители.
Но, вообще говоря, предварительные результаты АРБИТРа уже известны. Их опубликовали в 2015 году в журнале «Терапевтический архив». Всего в нём тогда успело поучаствовать 293 пациента с гриппом, но данные клинических испытаний анализировали не для всех, а только для 119. Из них только у 45 заражение вирусом гриппа подтвердили лабораторными анализами, а у остальных 74 вывод сделали на основании симптомов. Так что в их случае это мог быть и не грипп вовсе, а некая абстрактная ОРВИ.
Результаты вроде бы неплохие: «Через 60 часов после начала терапии разрешение всех симптомов лабораторно подтверждённого гриппа отмечалось у 23,8 процента пациентов, получавших терапию умифеновиром, что в 5,7 раза превышало аналогичный показатель в группе плацебо, который был равен 4,2% (p<0,05). Установлено достоверное влияние умифеновира на скорость элиминации вируса гриппа, что, в частности, проявлялось уменьшением числа пациентов, у которых выявление РНК вируса сохранялось на четвёртые сутки и более (25% в основной группе против 53% пациентов в контрольной группе; p<0,05)».
В общем, если принимать умифеновир, время болезни вроде как уменьшается. Но это только предварительные результаты, испытуемых должно было быть минимум в два раза больше. А к методике проведения исследования у профессиональных врачей есть вопросы. И вишенка на торте: большинство авторов АРБИТРа — сотрудники компаний, производящих «Арбидол» и его аналоги. А это даёт повод сомневаться в его непредвзятости.
Механизм действия
Чтобы понять, насколько вещество эффективно, нужно осознавать, с чем именно оно реагирует, на что конкретно действует.
По заверениям разработчиков, умифеновир уникален тем, что соединяется с гемагглютинином — белком на поверхности оболочки вируса гриппа, обеспечивающим прикрепление вирусной частицы к мембранам внутри клетки-жертвы. То есть, по идее, «Арбидол» должен мешать вирусам прикрепляться к внутренним мембранам клеток и высвобождать свой генетический материал, чтобы «молекулярные машины» клетки начинали, сами того не ведая, производить вирусные белки.
Гены гемагглютининов постоянно мутируют, и именно поэтому вакцины против гриппа не обладают стопроцентной эффективностью и их нужно регулярно менять. Они дают иммунитет против определённых штаммов гриппа — тех, строение гемагглютининов которых известно. А оно тем не менее постоянно меняется. По всей видимости, чтобы умифеновир работал, нужно, чтобы он соединялся с тем участком молекулы гемагглютинина, который реже всего меняется в результате мутаций соответствующего гена (разные участки белка и соответствующего ему гена меняются с разной частотой).
Чтобы проверить, как взаимодействует умифеновир с поверхностью вируса и взаимодействует ли он с ней вообще, нужно получить кристалл, в котором главный компонент «Арбидола» и гемагглютинин находятся вместе, как говорят химики, в комплексе. И вот в конце 2016 года он был получен, о чём сообщается в научной статье в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. Умифеновир связывали с двумя гемагглютининами — от штамма H3N2 пандемии 1968 года и от штамма пандемии 2013 года. В обоих случаях он заставлял белки вируса «замереть» в таком состоянии, в котором они не могли обеспечить слипание вирусных частиц с мембранами клеток-жертв.
Из полученных данных авторы заключили, что расшифровка кристаллической структуры комплекса умифеновира с гемагглютинином позволит понять, как разрабатывать новые противовирусные вещества и, в частности, лекарства, которые мешают вирусам гриппа размножаться в клетках человека и животных.
Что интересно, исследование провели не в России и не в Китае, а в США. В заголовке статьи присутствует коммерческое название лекарства, а не его действующего вещества. Тем не менее, насколько известно журналу, авторов исследования не финансировали никакие фармацевтические компании. Деньги на эксперименты давали государственные структуры США и Швейцарии.
В другой работе, выполненной в Испании, исследовали, как молекулы умифеновира в разных состояниях подходят к внутренним мембранам клетки и как они располагаются — параллельно им или перпендикулярно. Эта информация не столь важна для покупателя лекарства, но она позволяет предположить, что его действующее вещество и впрямь на что-то в организме действует. Можно ещё привести несколько похожих примеров. Но дело в том, что действие вещества «в пробирке» и в организме больного могут сильно отличаться. Поэтому приоритет по ценности, конечно, за АРБИТРом, так как условия его проведения максимально близки к жизни.
Жаль, конечно, что сначала лекарство выпускают в аптеки и рекомендуют применять пациентам, а только потом уже думают, работает ли оно.
АРБИДОЛ И ДРУГИЕ МИФЫ О ГРИППЕ / Медицина
статья не моя, автор Alexey. Со статьей согласен на 99%, хотелось бы выслушать ваше уважаемое мнение.
Арбидол
Кратко разъясняю, что этот препарат, зарегистрированный еще при моем рождении, был выбран «Фармстандартом» в качестве флагманского продукта для продвижения на российский рынок по ряду причин:
1) Производитель находился в тесном альянсе сразу с двумя ключевыми министрами — Татьяной Голиковой (Минздрав) и Виктором Христенко (Министрство промышленности и торговли). По выгодному стечению обстоятельств тандем Голикова-Христенко составлял одновременно и супружескую пару.
2) Препарат по большому счету безвреден для здоровья точно так же, как не имеет и никакого клинического эффекта. Производители фуфломицинов стараются раскручивать наиболее безвредный «мел», что совершенно понятно.
3) Препарат легко синтезировать.
4) Препарат уже был зарегистрирован. Никаких новых телодвижений от чиновников не требовалось, так что все усилия были сосредоточенны просто на рекламе.
На руку проходимцам сыграла и пандемия свинского гриппа, коей закошмарили не только россиян. Но если в цивилизованном мире продвигали действительно эффективные средства типа ингибиторов вирусной нейраминидазы (озельтамивир, занамивир и др.), то наши подсунули всеядному россиянину очередной «мел». Выгодной рекламкой занялись буквально все «звезды» и результаты превзошли самые смелые ожидания.
Уже в 2009-ом продажи арбидола подскочили на 102% и принесли производителю 5,5 млрд. рублей. Арбидол тут же без конкурса закупили в федеральный резервный запас лекарств. Даже в Киев специальный борт МЧС доставил 200 тыс. упаковок арбидола и федеральный бюджет отслюнявил за них 22 млн. рублей. Главный санитарный врач РФ Геннадий Онищенко на голубом глазу и с голубых же экранов призывал лечиться арбидолом под набат свинско-гриппозной истерии.
17 апреля 2010 года Путин во время своей поездки в Мурманск, проявляя заботу о благе Народа, спонтанно заскочил в местную аптеку и поинтересовался, есть ли в продаже арбидол и какова его цена. Премьера в аптеке показали в новостях в прайм-тайм.
А далее происходят и вовсе непостижимые вещи! Так, «арбидол» был внесен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2011 год» (Распоряжение Правительства РФ от 11 ноября 2010 г. №1938-р). Для тех, кто не в теме: сей Перечень — мощнейший государственный рычаг для защиты отечественного производителя и продвижения отдельных лекарственных препаратов на отечественном рынке. Включенные в него лекарственные средства обеспечены гарантированными государственными закупками.
Далее специалисты Минздрава переписали список лекарств, которые в обязательном порядке должны присутствовать в каждой аптеке. Слава богу, из перечня исключили капельки «Интерферон», однако ему на смену заступил арбидол под камуфляжем своего химического названия метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир.
Скажем прямо, ОРВИ и грипп — благодатная почва для взращивания самых разнообразных фуфломицинов, от гомеопатических оциллококцинумов и анаферонов до травок-муравок фуфлодела №1 фармкомпании «Эвалар».
Чтобы не останавливаться подробно на каждом из них, отвечу кратко на самые
часто задаваемые вопросы:
«Доктор, чего бы мне такого попить для поднятия иммунитета?»
— Ничего. Нет таких чудодейственных средств и быть не может. Ваш неспецифический иммунитет — совокупность главным образом генетических свойств вашего организма и в меньшей степени образа жизни. Если ваши белковые рецепторы, с которыми связывается вирус гриппа для проникновения в организм, генетически закодированы так, что данный конкретный штамм гриппа с ними не способен связаться — заболеть вы никак не сможете. Если вы курите как паровоз, даже легкая простуда может осложниться продолжительным бронхитом и даже пневмонией. И т. п. Что же касается специфического иммунитета, то он приобретается только в результате знакомства с возбудителем, т.е. для его выработки вам необходимо с вирусом ОРВИ или гриппа столкнуться (в большинстве случаев восприимчивые к вирусу люди перенесут лишь легкое недомогание, но кто-то переболеет). Можно еще обмануть иммунитет, подсунув ему вместо патогенного вируса вакцину — эффект будет тем же, но против простудных вирусов вакцин не делают, а эффективность гриппозных ограничена по многим причинам (подробнее ниже).
«Доктор, а почему всюду рекламируется фуфломицин N и вот даже доктор в поликлинике его рекомендовал, а Вы его хаете?»
— На заборе тоже написано. И уж тем более много чего пишут в стране, где регистрация лекарственных препаратов не требует доказательства их эффективности, как это делается во всем цивилизованном мире. Даже те клинические испытания, что случаются в нашей действительности, в подавляющем большинстве некачественны, а кроме того парадоксальное отечественное законодательство организует это дело так, что за все испытания проводятся за счет самой заинтересованной стороны — производителя лекарства!
Доктора наши выписывают гомеопатию и иммуностимуляторы нет всегда в силу своей дремучести. Сами наши пациенты (особенно параноидальные мамаши простуженных чад) буквально вымогают у доктора прописать таблеток, капелек и мазей, так что тому, дабы полечить прежде всего «голову» пациента через плацебо-эффект, приходится назначать безвредную дистиллированную воду (=гомеопатию) или разрекламированный «мел».
«Доктор, а вот я напираю на лимоны (мед, чеснок, окаменелый кал доисторических пчел). Правда, я молодец?!»
— Не то чтобы…, но всё лучше, чем курить и пить арбидол. Нет таких лекарств, которые бы помогли вам не простужаться. Даже те же эффективные против некоторых штаммов грипа Тамифлу и Релензу никак нельзя рекомендовать для рутинной профилактики. Нет и таких волшебных продуктов или БАД-ов. Их просто не существует и с этим надо смириться.
Распространенный миф о большой профилактической эффективности витамина С давно развенчан серьезным мета-анализом: «Добавление витамина С в пищу не снижает заболеваемости ОРВИ в общей популяции, что не позволяет рекомендовать его для рутинной профилактики.» Да и в любом случае в лимонах этого витамина почти нет (40 мг на 100 г; для сравнения в шиповнике — 1200 мг на 100г) и кипяток его практически мгновенно разрушает.
Идеи о профилактической ценности чеснока, базирующиеся то ли на фитонцидах, то ли на чем-то еще, — не более чем популярное заблуждение. Доказательная медицина этого не подтверждает (ссылка).
Словом, не ищите чудодейственных средств, а тратьте ваши денежки на полноценное питание, сбалансированное по углеводам, жирам, белкам, макро- и микроэлементам. Как правило, здоровое питание — это простая недорогая еда. Проблемы нашего рациона в подавляющем большинстве случаев заключаются вовсе не в том, что мы чего-то недоедаем, как в том вас пытаются убедить производители добавок и всяких йогуртов, а в том, что мы едим слишком много ВСЕГО, причем по основным параметрам наш рацион сбалансирован неправильно. Это, несомненно, снижают нашу устойчивость ко всем заболеваниям, вирусным инфекциям в том числе, а кроме того ведет к всепланетному ожирению.
«Доктор, а нужна ли мне вакина против гриппа?»
— Однозначного ответа здесь нет, ибо у этой вакцины есть свои показания, постулированные ВОЗ. В отличие от большинства вакцин, включенных в прививочный календарь, прививка против гриппа не рекомендуется всем людям. Причин тому несколько:
1) Даже если привить всех, грипп никуда не денется. Массово прививая детей против полиомиелита или гепатита В, мы преследуем цель ликвидировать эти страшные пандемии. Грипп же — сборная солянка из множества штаммов, причем регулярно эти вирусы меняют свои антигенные свойства, так что та прививка, что формирует иммунитет против 3-ех штаммов, включенных в ежегодную прививку против гриппа, никакой роли в ликвидации гриппа не играет.
2) Прививка против гриппа работает через B-клеточный иммунитет, т.е. она работает не более года. По истечении этого срока вы оказываетесь вновь беззащитными против ранее привитых штаммов. В этом плане перенесенный грипп результируется в многолетний, практически пожизненный Т-клеточный иммунитет, который защищает популяцию как против перенесенной разновидности, так и против всех родственных штаммов гриппа в пределах подтипа. Именно благодаря выработанному популяционному иммунитету против штаммов подтипа h2N1 взрослые люди сравнительно легко перенесли новоявленный «свиной» грипп. Поэтому, если вы в целом здоровы и не подпадаете под критерии ВОЗ для противогриппозной прививки, прививаться вам не обязательно.
ВОЗ рекомендует прививаться группам риска (в порядке приоритета):
лица, проживающие в домах престарелых, инвалидов и т.п.;
лица с хроническими патологиями: болезни сердца, дыхательной системы (часто болеющие бронхитами, астматики и др.), сахарный диабет и др.;
пожилые лица (65 лет и старше);
другие группы, такие как беременные женщины, медицинский персонал и другие лица, выполняющие важные общественные функции, а также дети в возрасте от 6 месяцев до 2 лет.
Не попадающим под перечисленные критерии предлагается принимать самостоятельное решение. Например, если вы — новоиспеченные родители, лучше привиться, чтобы не заразить малыша. Не помешает также привиться, если вы запланировали важную командировку или отдых зимой, на время наибольшей активности гриппа.
«Доктор, а вот я буду ездить в метро в маске и не заболею!»
— Чушь. Хирургические маски никоим образом не защищают против вирусов ОРВИ и гриппа, а те респираторы, что реально защищают, больше 15 минут не проносишь.
Здесь важно понимать главное: если ваш организм генетически устроен так, что вы восприимчивы к тому или иному вирусу ОРВИ или гриппа, вы рано или поздно его все равно подхватите, а вот насколько тяжело вы переболеете, будет зависеть от вашего иммунитета, о чем проговорено выше.
Будьте здоровы!
- Мустафин Р. И., Буховец А. В., Протасова А. А., Шайхрамова Р. Н., Ситенков А. Ю., Семина И. И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015; 1(10): 48–50.
- Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Eudragit® E PO as a complementary material for designing oral drug delivery systems with controlled release properties: comparative evaluation of new interpolyelectrolyte complexes with countercharged Eudragit® L 100 copolymers. Molecular Pharmaceutics. 2013; 10(7): 2630–2641. DOI: 10.1021/mp4000635.
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая эффективность прототипа лекарственной формы соединения ЛХС-1208 для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. 2012. № 2. С. 49.
- https://life.ru/p/971047.
- https://nepropadu.com/blog/medicine/6559.html.
- А.В. Ланцова, Е.В. Санарова, Н.А. Оборотова и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. 2014. Т. 13. № 3. С. 25-32.
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. 2014. № 1. С. 129.
